USA FDA sai maailma esimese raudkandja tsefalosporiin Fetroja prioriteediks ülevaate nosokomiaalse kopsupõletiku (NP) raviks!

Jaapani farmaatsiaettevõte Shionogi teatas hiljuti, et USA toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud uue antibakteriaalse ravimi Fetroja (tsefiderokool)&# 39 täiendava uue ravimirakenduse (sNDA) ja andnud prioriteetse ülevaate ning määranud retseptiravimi kasutaja laadimisseadus (PDUFA). Sihtkuupäev on 27. september 2020. sNDA taotleb Fetroja uue näidustuse kinnitamist haiglas omandatud bakteriaalse kopsupõletiku (HABP) ja ventilaatoritega seotud bakteriaalse kopsupõletiku (VABP) raviks täiskasvanud patsientide raviks. HABP ja VABP nimetatakse mõnikord nosokomiaalseks kopsupõletikuks (NP).

Fetroja on esimene raua kandja funktsiooniga antibiootikum, mis on saanud regulatiivse heakskiidu, mis võib ületada gramnegatiivsete bakterite mitmekordse resistentsuse mehhanisme antibiootikumide vastu. Ameerika Ühendriikides kiideti Fetroja heaks 2019. aasta novembris 18-aastaste ja vanemate täiskasvanud patsientide raviks, kellel on piiratud või puuduvad ravivõimalused järgmiste vastuvõtlike gramnegatiivsete mikroorganismide (cUTI, sealhulgas püelonefriit) põhjustatud keerukate kuseteede infektsioonide raviks ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae kompleks. Euroopa Liidus kiideti Fetcroja (tsefiderokool) heaks tänavu aprillis aeroobsete gram-negatiivsete bakterite põhjustatud nakkuste raviks täiskasvanud patsientidel (18-aastased ja vanemad), kellel on piiratud ravivõimalused.

Tsefiderocool on maailmas esimene&# 39 raua kandja tsefalosporiin, mis kasutab bakterite&# 39 enda raua imendumissüsteemi bakterirakudesse sisenemiseks sarnaselt" Trooja hobuse" ;. Tsefiderocoolil on in vitro lai aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide laia spektriga antibakteriaalne toime.

Tsefiderooli&# 39 rahvusvahelisest seireuuringust saadud andmed näitavad, et tsefiderokool on in vitro laia spektri aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide vastu (sealhulgas kõik kolm peamist patogeeni, mille on loetlenud Maailma Terviseorganisatsioon: karbapeneemresistentne Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, tulekindlate karbapeneemide suhtes resistentsete Enterobacteriaceae) ja Stenotrophomonas maltophilia'l on lai valik tugevat pärssivat toimet. Lisaks on tsefiderokool võimeline tootma ka mitmesuguseid ravimresistentseid ensüüme (näiteks laiendatud spektriga β-laktamaas [ESBL], AmpC β laktamaas [AmpC], seriini karbapenenaas ja metallkarbapenenaas). Nendel bakteritel on tugev antibakteriaalne toime in vitro.

SNDA põhineb APEKS-NP III faasi uuringu tulemustel. See on rahvusvaheline multitsentriline, topeltpime, randomiseeritud, võrdväärsuseta uuring, mille eesmärk on hinnata grampositiivsete patogeenide, sealhulgas haiglas omandatud bakteriaalset kopsupõletikku (HABP) ja ventilaatoritega seotud bakteriaalset kopsupõletikku (VABP) põhjustatud tsefiderooliravi, efektiivsust ja haiglaga seotud kopsupõletiku (NP) ohutus, sealhulgas tervishoiuteenustega seotud bakteriaalne kopsupõletik (HCABP). Uuringus määrati patsiendid juhuslikult suhtega 1: 1 ja nad said tsefiderooli (iga 8 tunni järel, 2 g intravenoosselt 3 tunni jooksul iga kord) või suurtes annustes meropeneemi (iga 8 tunni järel, iga 3 tunni järel iga kord) intravenoosse infusioonina 2 g ), hospitaliseeriti 7-14 päeva. Lisaks anti kahele ravirühmale veel 5 päeva jooksul linasoliidi, et tagada metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureuse (MRSA) ja gramnegatiivsete bakterite katvus. Ohutust uuriti 28 päeva pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui esines püsivaid tõsiseid kõrvaltoimeid.

Tulemused näitasid, et uuring jõudis mitte-alaväärsuse esmasse tulemusnäitajani: modifitseeritud ravitava kavatsusega (mITT) populatsioonis 14. päeval pärast uuringuravi algust oli tsefiderooliravis kõigi põhjuste suremuse määr rühmas ja suurtes annustes kasutatavas meropeneemi ravirühmas (ACM) on madalama tähtsusega (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; erinevus: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Lisaks saavutas tsefiderokool ka mitme peamise sekundaarse tulemusnäitaja, võrreldes suure doosiga meropeneemiga, sealhulgas ravikuuri ajal kliinilised tulemused (64,8% vs 66,7%) (ravikatse, TOC, määratletud kui 7 päeva pärast ravi lõppu). ravi). ; Erinevus: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) ja mikroobide likvideerimise kiirus (47,6% vs 48%; erinevus: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), 28-päevane suremuse põhjustaja (21,0%) vs 20,5%; erinevus: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Lisaks näitasid uuringu tulemused, et modifitseeritud ravikavatsuse (mITT) rühmas oli peamiste sihtpatogeenide kliiniline paranemissagedus tsefiderooli ravirühmas ja suurtes annustes kasutatava meropeneemiga ravirühmas: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; erinevus: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22] erinevus: 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; erinevus: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman liikumatu Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; erinevus: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Uuringus muid ohutussignaale ei täheldatud. Kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedus oli sarnane tsefiderooli ravirühmas ja suurtes annustes kasutatava meropeneemiga ravitud rühmas: TEAE (87,8% vs 86. 0%), tõsised kõrvaltoimed ravi ajal (SAE: 36,5% vs. 30,0%), ravimiga seotud SAE (2,0% vs 3,3%), katkestamine TEAE tõttu (8,1% vs 9,3%), TEAE põhjustas surma (26,4% vs 23,3%).

tsefiderokooli molekulaarne struktuurvalem (Allikas: eBiochemicals)

Fetroja toimeaine on tsefiderokool, mis on uut tüüpi rauakandjate tsefalosporiin, millel on ainulaadne mehhanism gramnegatiivsete bakterite (sealhulgas mitme ravimi suhtes resistentsete bakterite) rakumembraani tungimiseks ja võime karbapeneemidest üle saada. Ravimresistentsuse kolme peamise mehhanismi unikaalne võime (muudetud kanalikanalid, β-laktamaasi inaktiveerimine ja väljavoolupumpade ülemäärane tootmine). Tsefiderokool seostub raudrauaga ja transporditakse aktiivselt bakterirakkudesse rakumembraani välimise membraani kaudu raua bakteriaalset transportvalku. See Trooja hobuse strateegia võimaldab tsefiderokoolil saavutada kõrgemad kontsentratsioonid bakterirakkude periplasmas, seostub penitsilliini siduvate valkudega periplasmaatilises ruumis ja pärsib bakterite rakuseina sünteesi.

In vitro uuringud on näidanud, et tsefiderokoolil on tugev toime kõigi gramnegatiivsete bakterite vastu, mille tähtsus on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) prioriteediks, sealhulgas võtmetähtsusega karbapeneemi suhtes resistentsed gramnegatiivsed mittekäärituslikud Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, tulekindlad karbapeneem- resistentsed enterobakterid. tsefiderokool on välja töötatud kasutamiseks haiguste puhul, kus suremus on kõrge ja kus on tõsiseid rahuldamata meditsiinilisi vajadusi.

Antibiootikumiresistentsus (AMR) on tervisekoormus, millega tuleb kiiresti tegeleda. Ainuüksi Ameerika Ühendriikides ja Euroopas sureb igal aastal antibiootikumiresistentsetesse nakkustesse 56 000 inimest. Kui meetmeid ei võeta, sureb igal aastal 10 miljonit inimest antibiootikumiresistentsete nakkuste tagajärjel ja aastaks 2050 on globaalne majanduskoormus 100 triljonit dollarit.

Tuginedes ainulaadsele gramnegatiivsete bakterite rakuseina tungimise võimalusele ja võimele ületada bakterite antibiootikumide mitmesuguseid resistentsusmehhanisme, aitab Fetroja täita pärast ravi alustamist väga olulist rahuldamata meditsiinilist vajadust.