Vir ' i siRNA ravimi VIR-2218, manustatuna subkutaanselt üks kord kuus oluliselt ja vähendab püsivalt HBsAg taset

Vir biotehnoloogia on kliiniline etapp Immunoloogia ettevõte, mis on pühendatud kombineerida immunoloogilised ülevaated tipptasemel tehnoloogiat ravida ja ennetada tõsiseid nakkushaigusi. Ettevõte on kokku kogunud neli tehnoloogiaplatti, mille eesmärk on stimuleerida ja tugevdada immuunsüsteemi, võimendades võtmeteadmisi loomulikus immuunprotsessis. Selle praegune uurimis-ja arendustegevus hõlmab hepatiit B viirust (HBV) ja A-grippi (a-gripi), uut koronaviirust (SARS-CoV-2), inimese immuunpuudulikkuse viirust (HIV), tuberkuloosi kandidaatravimeid.

Hiljuti avaldas ettevõte täiendavaid vaheandmeid 2218 B-hepatiidi ravi käimasoleva II faasi uuringu kohta ja tervete vabatahtlikega läbi viidud I faasi uuringu tulemused. VIR-2218 on uuriv väike segava ribonukleiinhape (siRNA), mis vahendab kroonilise hepatiit B viiruse (HBV) infektsiooni ravi RNA häirete (RNAi) kaudu. VIR-2218 võib tõhusalt vaigistada kõik HBV RNA transkriptid, mis on vajalikud HBV replikatsiooni ja viirusliku valgu ekspressiooni.

Kasutades HBV genoomi teenindatud piirkondi, võib VIR-2218 pärssida kõikide HBV valkude, sealhulgas hepatiit B pinnaantigeeni (HBsAg) tootmist. HBV-valgu inhibeerimine, eriti HBsAg inhibeerimine, arvatakse elimineerima HBV T rakkude ja B-rakkude aktiivsuse pärssimise, aidata taastada patsiendi enda immuunvastust HBV-ravile ning pakkuda seega kroonilise HBV-infektsiooniga patsientide jaoks potentsiaalset funktsionaalset ravi.

VIR-2218 manustatakse nahaaluse süstena. See on esimene kliiniliselt arenenud siRNA ravi kasutades Alnylam farmaatsia firma täiustatud stabiilsus Chemical Plus (ESC +) tehnoloogia, mis võib suurendada stabiilsust ja minimeerida-Target aktiivsus, parandades seega terapeutilist indeksit.

— — VIR-2218 B-hepatiidi patsientide ravi: HBsAg näitas annusest sõltuvat märkimisväärset ja püsivat

Selles käimasolevas II faasi uuringus said kokku 24 B-hepatiidiga patsienti, kes said nukleosiidi (happe) pöördtranskriptaasi inhibiitorit viroloogilise supressiooni raviks, VIR-2218. Uuringus hinnati nelja annust VIR-2218 (20 mg, 50 mg, 100 mg ja 200 mg subkutaanselt). Uuringus manustati neile patsientidele 2 subkutaanset süsti VIR-2218 päevadel 1 ja 29 (st üks kuu lahus).

Sel ajal teatatud vahepealsed tulemused näitasid, et kõik patsiendid, kes saavad 2 annust VIR-2218 (üks kuu lahus), näitasid HBsAg olulist annusest sõltuvat ja püsivat vähenemist 24 nädala jooksul pärast ravi alustamist ning olid negatiivsed B-hepatiidi antigeeni (HBeAg-) ja positiivse (HBeAg +) patsientidel olid sarnased ka HBsAg taseme vähenemisega.

Spetsiifilised andmed on: 24ndal ravinädala (6. kuu), patsientidel, kes said 4 annust (20mg, 50mg, 100mg, 200mg) VIR-2218, Keskmine muutus HBsAg oli-0,76,-0,93,-1,23,-1,43 log10. Väärib märkimist, et kõigi patsientide puhul, kes said ravi 200 mg annusega, oli HBsAg langus ≥ 1 log10 ning HBeAg-ja HBeAg + patsientide keskmine langus oli sarnane. Lisaks on VIR-2218 hästi talutav ning enamiku ravimeetodite kõrvaltoimed on väiksema raskusega. Alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse kliiniliselt olulist tõusu ei ole täheldatud. Uuringu ajal puudus täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus annusega seotud trend. Kõige sagedaseim kõrvaltoime oli peavalu (n = 6; 25%). Ükski patsient ei katkestanud uuringu kõrvaltoime tõttu.

Dr Edward J. Uus-Meremaal asuva Aucklandi Ülikooli arstiteaduse professor, protesti arst Auckland City haiglas ja maksasiirdamisosakonna asedirektor Uus-Meremaal, ja peamine maksateadlane ütles: "selles uuringus täheldati HBsAg ' t ainult 2 annusega VIR-2218 ravi kiire ja püsiv annusest sõltuv nokaut tulemused on muljetavaldavad. Väärib märkimist, et seda reaktsiooni võib täheldada HBeAg-ja HBeAg + patsiendirühmades, näidates, et see üksik siRNA võib vähendada HBsAg ' t patsientidel, sõltumata haiguse staadiumi. Uued ravimid, nagu näiteks VIR-2218, võivad vähendada kroonilise hepatiit B viirusinfektsiooni põhjustatud kõrge viirusevastaste antigeenide koormust ja muutuda tulevaste funktsionaalsete raviprogrammide nurgakiviks. "

— — VIR-2218 on välja töötatud koos ESC + tehnoloogiaga: vähendada sihtaktiivsust ja parandada maksafunktsiooni

Lisaks eespool nimetatud II faasi uuringutele avaldas Vir ka VI4-2218 in vivo, in vitro ja I faasi uuringutes tervete vabatahtlike analüüsiandmeid, mis näitavad, et ravimi ESC + disain võib parandada maksa ohutust.

VIR-2218 kasutab Alnylam farmaatsia ESC + tehnoloogiat, mille eesmärk on vähendada sihtaktiivsust, säilitades sihipärase aktiivsuse, mis võib parandada maksa ohutust. In vitro, in vivo ja I faasi kliiniliste andmete analüüsimisel, kui võrreldes ALN-HBV (emaühend, mis ei ole ESC + siRNA), näitas ESC + siRNA VIR-2218: (1) vähendades hosti mNRA välja suunatud efekt parandab spetsiifilisust in vitro uuringud; (2) vähendab kalduvust suurendada ALAT hiire mudel inimese maksa Chimera; (3) I faasi andmete ristumisfaasis võrdlemisel eeldatakse, et kliiniliselt olulistes annustes väheneb tervete vabatahtlike kalduvus ALAT aktiivsuse suurenemisele.

Teave kõikide siRNAs-i võimaliku maksaohutuse kohta on oluline kaalutlus HBV patsiendirühmas, eriti kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel. Vir-I juht Phil Pang, MD, ütles: "Meil on hea meel, et I/II faasi kliinilistest uuringutest saadud andmed VIR-2218 toetavad jätkuvalt selle molekuli potentsiaali kui ravi B-hepatiidi raviprogrammide selgrooga, mis võib saavutada kroonilise hepatiit B funktsionaalse ravi. Järgmisena tõestame, kas HbsAg kasutamine võib põhjustada suure osa funktsionaalsest ravimäärast, kui VIR-2218 kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega, mis on meie järgmise seeria katsumuste eesmärk. Me ootame, et esimene A ühine uuring – ühendades VIR-2218 koos lühendatud pegüleeritud interferooni raviskeemi – hakkavad ravima ravimit patsientidele selle aasta teisel poolel. "

Peamine terapeutiline eesmärk HBV (Fotosallika kirjandus-DOI: 10,1080/13543784.2017.1333105)

Krooniline B-hepatiit (CHB) on eluohtlik krooniline viirusinfektsioon, mis võib põhjustada tsirroosi (maksakoe armistumine) ja maksavähk pärast pikaajalist kroonilist infektsiooni. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) märkis, et hepatiit B on ülemaailmne rahvatervisega seotud probleem, mis mõjutab 292 000 000 inimest kogu maailmas. Kuigi on olemas ennetavaid vaktsiine, on nakatunud inimeste ravimäär endiselt väga madal ja enamik patsiente saab eluaegset ravi.

Praegu, hepatiit B ravimite turul võib pärssida ainult viiruse replikatsiooni, kuid ei saa tühjendada viirus. Ravimid, mis põhinevad RNA interferentsi (RNAi) ja antisense RNA tehnoloogia võib leida, siduda ja hävitada HBV RNA transkripte, vaigistada kõik HBV geeni tooteid, vältida tootmist viirusvalkude väga spetsiifiline, ja praeguse standardi hooldus nukleotiidide ja nukleosiidi analoog toimib sekkumine ülespöördtranskriptsioon protsess. Viirusvalkude nokauvälja on eeldatavasti taastada organismi loomulik immuunkaitse süsteemi immuunvastus HBV, selge viirus, ja saavutada funktsionaalne ravi. Sellised ravimid eeldatavasti on B-hepatiidi ravi.

Praegu kasutavad paljud farmaatsiaettevõtted RNAi ja antisense RNA tehnoloogiat, et arendada narkootikume kroonilise hepatiit B raviks. Lisaks Vir/Alnylam (VIR-2218) sisaldab see ka Johnson & Johnson/Arrowhead (JNJ-3989, varem tuntud kui ARO-HBV), Ionis/GlaxoSmithKline (antisense RNA narkootikume: IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx), Arbutus (GalNAc-RNAi narkootikumide AB-729), Roche/Dicerna (DCR-HBVS) jne.