Vutrisiran hATTR amüloidoosi ravis polüneuropaatiaga: oluliselt paranenud närvikahjustus---2/2

-Võrreldes platseeboga parandas vutrisiranravi Raschi üldist invaliidsusskaalat (R- ODS). R-ODS on terviklik 24 patsiendi hindamisskaala, mis kasutab aktiivsuse ja sotsiaalse osaluse piirangute hindamiseks lineaarselt kaalutud skaalat. Aktiivsuse mõõtmised näitasid aktiivsuse intensiivsuse suurenemist, sealhulgas võimet tegeleda igapäevaelu ja sotsiaalsete tegevustega (keskmine erinevus LS-is platseebost oli 4,3[2,7,6,0], p=3,26x10-7).

—— Võrreldes platseeboga oli vutrisiraniga ravitud patsientidel modifitseeritud kehamassiindeksi (mBMI) tase suurenenud, mis näitab toiteväärtuse paranemist 9 kuu jooksul (keskmine erinevus LS- is võrreldes platseeboga oli 67, 8 [43, 0, 92, 6], p=8, 46×10−8).

—— Võrreldes platseeboga näitasid vutrisiraniga ravitud patsiendid lihasjõu, aistingu ja reflekside hindamisel ka QoL-i (EuroQol nägemisanaloogi skaala, EQ- VAS, enesehinnatud terviseskoor) ja neuropaatilist kahjustust (NIS). Paranemine (EQ-VAS LS keskmine erinevus platseeboga on 9,8[4,8,14,9], p=0,0001; NIS LS keskmine erinevus platseeboga on −13,7[−17,3; −10,1], p=1,08 x 10−13 ).

—— Eelnevalt kindlaksmääratud südame alarühmades ja modifitseeritud ravikavatsusega (mITT) populatsioonis täheldas vutrisiraanravi rühm võrreldes platseeboga südame biomarkeri NT- proBNP (südame rõhu mõõtmine) (südame alarühmad) paranemist. Rühm: korrigeeritud geomeetriline mitmekordne muutussagedus: 0,60[0,43; 0,82], p=0,0016; mITT rühm: korrigeeritud geomeetriline kordne muutussagedus: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10−7).

Patsiente, kes on varem saanud TTR-stabilisaatoreid, ravitakse vutrisiaaniga:

HELIOS- A uuringu teine analüüs näitas, et vutrisiraniga ravitud patsientide mNIS+ 7 ja NorfolkI QOL- DN paranemine oli sarnane, olenemata TTR stabilisaatorite varasemast kasutamisest. Kuigi TTR stabilisaatorid ei olnud uuringu alguses lubatud, oli kaks kolmandikku HELIOS- A uuringus osalenud patsientidest varem kasutanud TTR stabilisaatoreid. Kõige sagedasem stabilisaatorite katkestamise põhjus on osalemine HELIOS- A uuringutes ja haiguste progresseerumises. MNIS+ 7 paranemiseks võrreldes platseeboga on patsientidel, kes ei ole varem stabilisaatoreid kasutanud, keskmine LS -14, 49 (- 22, 69, - 6, 29) ja patsientidel, kes on varem kasutanud stabilisaatoreid, keskmine LS - 18, 96 (- 24, 77, - 13, 16). Norfolki QOL- DN puhul oli LS keskmine erinevus platseebost vastavalt - 23, 0 (−32, 1, −14, 0) ja -14, 9 (- 22, 1, - 7, 6).

Selles uuringus näitas vutrisiran 9 ravikuu jooksul julgustavat ohutust ja talutavust võrreldes platseeboga, olenemata sellest, kas TTR stabilisaatoreid kasutati varem. Kõikides rühmades oli enamiku kõrvaltoimete raskusaste kerge kuni mõõdukas ning uimastitega seotud ravi katkestamisi ega surmajuhtumeid ei esinenud.

Vutrisiran on subkutaanne RNAi ravi, mida arendatakse ATTR amüloidoosi, sealhulgas päriliku (hATTR) ja metsikut tüüpi (wtATTR) amüloidoosi raviks. Vutrisiran võib sihtida ja vaigistada spetsiifilisi sõnumitooja RNA- d, blokeerides selle enne metsiku tüübi ja mutanttranstüretiini (TTR) valkude tootmist. Vutrisiini süstitakse subkutaanselt igas kvartalis (3 kuud), mis võib aidata vähendada TTR amüloidi ladestumist kudedesse, soodustada kudedesse ladestunud TTR amüloidi eemaldamist ja potentsiaalselt taastada nende kudede funktsiooni. vutrisiran kasutab Alnylami täiustatud stabiilset keemiat (ESC)-GalNAc konjugeeritud tarneplatvormi, mille eesmärk on parandada potentsi ja kõrget metaboolset stabiilsust, võimaldades harva subkutaanseid süste.

Pärilik transtüretiin (hATTR) amüloidoos on pärilik degeneratiivne ja surmaga lõppev haigus, mida põhjustavad mutatsioonid TTR geenis. TTR-valku toodetakse peamiselt maksas ja see on tavaliselt A-vitamiini kandja. Mutatsioonid TTR geenis võivad põhjustada amüloidi ebanormaalset kogunemist ja kahjustada kehaorganeid ja kudesid, nagu perifeersed närvid ja süda, põhjustades perifeerset sensoorset motoorset neuropaatiat, autonoomset neuropaatiat ja/või kardiomüopaatiat ning muid raskesti ravitavaid haigusilminguid. hATTR amüloidoos on peamine rahuldamata meditsiiniline vajadus, millel on suur haigestumus ja suremus ning ligikaudu 50 000 patsienti kogu maailmas. Keskmine elulemus pärast diagnoosi on 4, 7 aastat ja kardiomüopaatiaga patsientidel on lühem elulemus (mediaan 3, 4 aastat).

Alnylam on käivitanud ravimi Onpattro (patisiran) hATTR-PN raviks. Ravimi kiitis USA FDA heaks 2018. aasta augustis ja sellest sai esimene RNAi ravim, mis kiideti heaks turustamiseks 20 aasta jooksul pärast RNAi nähtuse avastamist. See sobib raviks. hATTR-PN täiskasvanud patsientidel.

Onpattro on RNAi ravim, mida süstitakse intravenoosselt ja manustatakse iga 3 nädala järel. Ravim on mõeldud spetsiifilise messenger RNA (mRNA) sihtimiseks ja vaigistamiseks ning TTR-valgu tootmise blokeerimiseks, mis võib aidata vähendada sadestumist ja edendada TTR amüloidi kliirensit perifeersetes kudedes ja taastada nende kudede funktsiooni.