Zai Lab / Cullinan Oncology sai ainuõiguse: järgmise põlvkonna EGFR inhibiitor CLN-081 toodi Hiinasse!

Zai Lab ja Cullinan Oncology teatasid hiljuti, et on saavutanud ainuõigusliku koostöö, et edendada CLN-081 arendamist, tootmist ja turustamist Suur-Hiinas (sealhulgas Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis). Cullinan Oncology on Ameerika Ühendriikides asuv biofarmatseutiline ettevõte, mis keskendub vähipatsientidele transformatiivse potentsiaaliga kasvajaga seotud ravimeetodite ja immunonkoloogiliste ravimeetodite mitmekesise arendamise väljatöötamisele.

CLN-081 (varem tuntud kui TAS6417) on suukaudne väikese molekuliga türosiinkinaasi inhibiitor (TKI), mis on järgmise põlvkonna pöördumatu EGFR inhibiitor, mis võib selektiivselt sihtida EGFR mutante ekspresseerivaid rakke. Praegu on käimas faasi 1 / 2a annuse suurendamise ja laiendamise uuring (NCT04036682) ning praegu toimub EGFR 20. eksoni sisestamise mutatsiooni (Ex20ins) mutatsioone, mida on ravitud plaatina sisaldava kemoteraapia või muu heakskiidetud standardraviga. rakkude kopsuvähk (NSCLC), hinnati CLN-081 erinevaid annuseid (suu kaudu kaks korda päevas).

Praegu ei ole EGFR Ex20insi mutatsioonidega NSCLC-ga patsientide jaoks globaalselt heakskiidetud ravivõimalust. Selles valdkonnas on kiireim edasiminek Johnson& Johnson' bispetsiifiline antikeha amivantamab, mis on selle kuu alguses ja lõpus juba esitanud turustustaotlusi Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus. Teised valdkonnad, millele keskenduda, hõlmavad poziotiniibi (Pozitinib, Luye Pharma omab Hiina õigusi) ja TAK-788 (mobotsertiniib, Takeda), viimane on lisatud GG-sse; Breakthrough Therapy Drug" Riigi Narkootikumide Sordi&uimastihindamise keskus (CDE) EGFR Ex20insiga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide raviks, kes on varem saanud vähemalt ühte süsteemset keemiaravi.

CLN-081 keemiline struktuur (pildi allikas: medchemexpress.com)

Lepingu tingimuste kohaselt saab Cullinan Oncology tütarettevõte Cullinan Pearl ettemakse 20 miljonit USA dollarit ja see sobib arendus-, regulatiiv- ja müügipõhiste verstapostimakseteks kuni 211 miljonit USA dollarit. Lisaks maksab Zai Lab Cullinanile autoritasu, tuginedes CLN-081' aastakäibele Suur-Hiinas. Zai Lab saab ainuõigused CLN-081 arendamiseks, tootmiseks ja turustamiseks Suur-Hiinas.

Zai Labi asutaja, esimees ja tegevjuht dr Du Ying ütles: „Sellel EGFR-i eksoni 20 sisestamise mutatsiooni (Ex20ins) suunatud ravimil, mis teeb seekord koostööd Cullinaniga, on potentsiaal saada oma klassi parimaks ravimiks. Ding Medicine olemasolev kopsuvähi toote torujuhe moodustab sünergistliku efekti, et veelgi tugevdada meie kasutamist selles haiguste valdkonnas. Hiina on üks kõrgeima kopsuvähi EGFR-i mutatsiooniga piirkondi ja Ex20insi mutantse mitteväikerakk-kopsuvähi järele on endiselt tohutu nõudlus kui võimalik."

Cullinani onkoloogia tegevjuht Owen Hughes ütles:" Zai Lab on Hiina ideaalne partner kliinilise arenduse ja turustamise osas. Meil on väga hea meel teha nendega koostööd CLN-081 väljatöötamisel. Müügil pole ühtegi EGFR inhibiitorit. See suudab täielikult lahendada sisestusmutatsioonide probleemi eksonisse 20. Usume, et CLN-081 koos olemasolevate efektiivsuse ja ohutuse andmetega suudab rahuldada tohutut rahuldamata vajadust selliste mutatsioonidega patsientide ravimiseks. Ootame kohtumist Zai Lab Cooperationiga, et Hiinas CLN-081 välja töötada võimalikult kiiresti."

Praegu on välja töötatud ja heaks kiidetud EGFR mutatsioonidele suunatud TKI-d, kuid need TKI-d on EGFR eksoni 20 sisestamise mutatsioonide (Ex20ins) suhtes suures osas ebaefektiivsed. EGFR Ex20insiga kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide keskmine üldine elulemus (mOS) on umbes 9 kuud. Seevastu tundlike mutatsioonidega (näiteks Ex19del, L858R) kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel on mOS umbes 40 kuud. Seetõttu on tungiv vajadus välja töötada uued EGFR-TKI-d, mis on suunatud Ex20insi mutatsioonidele, mõjutamata metsiktüüpi (WT) EGFR-i, et maksimeerida efektiivsust ja tugevdada terapeutilist akent, vähendades WT-põhist toksilisust.

CLN-081 on uut tüüpi suukaudne EGFR inhibiitor, millel on toime Ex20insi mutatsiooni vastu. Ravim on tugev Ex20ins mutatsiooni inhibiitor, millel on suurem selektiivsus kui WT-EGFR, mis näitab, et selle kliinilise ravi aken võib olla laiem kui enamik heakskiidetud / väljatöötamisel olevaid EGFR-TKI-sid.

ESMO virtuaalkonverentsil selle aasta septembris kuulutati välja esimese kliinilise inimese faasi 1 / 2a kliinilised uuringud. Arvestades esimese faasi annuse suurendamise uuringu 22 patsiendi andmeid andmete piiramise seisuga (1. september 2020), on doosivahemik suukaudselt kaks korda päevas 30–150 mg. Andmed näitavad, et CLN-081 on vastuvõetav ohutus ei olnud annust piiravat toksilisust (DLT), ei olnud 3. või kõrgema astme ravimiga seotud kõrvaltoimeid. Kõige tavalisemad ravimiga seotud kõrvaltoimed olid nahalööve ja naha kuivus. Täheldati ainult ühte 1. astme ravimiga seotud kõhulahtisust.

Selles ravitud EGFR Ex20ins NSCLC-ga patsientide rühmas (enam kui 80 % patsienti on saanud 2 või enamat süsteemset ravivõimalust, sealhulgas immunonkoloogilisi ravimeetodeid ja sihipäraseid ravimeetodeid), on mitme annuse tasemel täheldatud muljetavaldavaid tulemusi. Esialgse kasvajavastase aktiivsuse soodustamine, sealhulgas algannuse 30 mg. Ravi saanud 22 patsiendist suutis 17 patsienti hinnata andmete objektiivset vastust ja 5 patsienti ei olnud veel esialgset skaneerimisaega jõudnud. 17 hinnatava ravivastusega patsiendi seas koges 6 objektiivset remissiooni (üldine remissioonimäär ORR = 35 %), kellest 2 olid kinnitanud osalist remissiooni (PR), 3 osalist remissiooni, mis ei olnud veel kinnitava skaneerimise aega jõudnud, ja 1 Kinnitamata osaline kergendus. Ülejäänud 11 patsiendi efektiivsust saab hinnata kõigil stabiilse haigusega patsientidel (haiguse tõrje sagedus DCR = 65 %) ja sihtmärgi kahjustuste vahemik on +3 % kuni -21 %. Nendest 11 patsiendist oli andmete katkestamise ajal 9 patsienti stabiilses seisundis.

Eriti väärib märkimist, et 4 patsiendist, kes olid varem saanud poziotiniibi ja / või TAK-788 (mobotsertiniib), saavutas 2 osalise remissiooni (PR, 1 kinnitatud, 1 kinnitamata) Nende 2 patsiendi keskmine mediaanravi aeg oli 5 kuud (vahemik: 3-8 kuud).

Poziotiniibi (Poziotiniib) keemiline struktuur (pildiallikas: selleck.cn)

Poziotiniib on Hanmei Pharmaceuticali välja töötatud pan-HER türosiini kinaasi inhibiitor, mis võib tugevalt pärssida EGFR Ex20ins. Luye Pharmal on õigused Hiina turule.

TAK-788 (mobotsertiniib) on Takeda välja töötatud järgmise põlvkonna tugev ja tugev selektiivne väike molekul TKI, mis on suunatud EGFR ja HER2 eksoni 20 sisestusmutatsioonidele. Väärib märkimist, et TAK-788 (mobotsertiniib) sai USA FDA selle aasta aprillis läbimurre ravimitähise (BTD) ja kuulus riikliku meditsiinitoodete ameti (NMPA) “Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE)”. ”Selle aasta oktoobris. Raviravimid" kasutatakse lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide raviks, kellel on EGFR Ex20ins ja kes on varem saanud vähemalt ühte süsteemset keemiaravi.

Mobotsertiniibi keemiline struktuur (pildiallikas: medchemexpress.cn)

Praegu pole selle konkreetse NSCLC tüübi jaoks globaalselt kinnitatud raviplaani. 1/2 faasi kliinilises uuringus näitas TAK-788 (mobotsertiniib, 160 mg suu kaudu üks kord päevas) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste NSCLC-ga patsientide ravimisel, kellel olid kasvajad, millel olid EGFR Ex20ins mutatsioonid ja kes olid varem saanud süsteemset keemiaravi: vaba elulemus (PFS) oli 7,3 kuud ja üldine ravivastus (ORR) oli 43% (n=12/28). Uuringus oli TAK-788 (mobotsertiniib) ohutus kontrollitav (n=72) ja kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (85%), iiveldus (43%), lööve (36%) ja oksendamine (29%)) ja söögiisu langus (25%).

Lisaks selle kuu alguses ja selle lõpus, Johnson& Johnson esitas USA FDA-le ja EU EMA-le bispetsiifilise antikeha amivantamabi (JNJ-61186372, JNJ-6372) haiguse progresseerumise ja EGFR-i kandmise raviks pärast plaatina sisaldava kemoteraapia ebaõnnestumist. Metastaatilise NSCLC-ga patsiendid, kellel on mutatsioon Ex20ins. See tähistab esimest regulatiivset taotlust, mille Euroopa Liit ja Ameerika Ühendriigid esitasid NSCLC-ga patsientide raviks EGFR Ex20insi mutatsioonidega. Kui see heaks kiidetakse, saab amivantamabist esimene spetsiaalselt EGFR Ex20ins mutantsele NSCLC-le suunatud ravi.

amivantamabi toimemehhanism

Selle aasta märtsis omistas amivantamabi USA FDA ka läbimurre ravimit (BTD). 1. faasi CHRYSALISe uuringu (NCT02609776) andmed näitasid, et kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel, kellel olid EGFR Ex20insi mutatsioonid, näitas amivantamabravi püsivat remissiooni: (1) Kõigi hinnatavate patsientide seas oli üldine ravivastus (ORR) 36%, ravivastus (DOR) on 10 kuud ja kliinilise kasu määr (≥ osalise ravivastuse [PR] + haiguse stabiilsus ≥12 nädalat) on 67%; (2) Hinnatavatest patsientidest, kes olid varem saanud plaatinat sisaldavat keemiaravi, oli ORR 41%, keskmine DOR 7 kuud ja kliinilise kasu määr 72%.