Amgen Lumakrasel on KRAS G12C mutantse kopsuvähi ravimisel tugev efektiivsus

Amgen teatas hiljuti Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi (ASCO) 2021. aasta aastakoosolekul, et vähivastase kopsuvähi 2. faasi CodeBreaK 100 uuringus suunatud vähivastane ravim Lumakras (sotorasib) KRAS G12C mutatsioonipositiivsete tahkete kasvajate raviks. (NSCLC) Kohordi üldise elulemuse (remissiooniandmed), remissiooniandmete, alarühma andmete ja biomarkerite analüüsi andmed.

Need andmed pärinevad 124 hinnatavalt patsiendilt, kellest enamik (81%) on varem saanud plaatinapõhist keemiaravi ja PD-1 / PD-L1 immunoteraapiat. Andmete piiramise seisuga (15. märts 2021) oli keskmine jälgimisperiood 15,3 kuud ja keskmine üldine elulemus (OS) 12,5 kuud. Objektiivse ravivastuse määr (ORR) oli 37,1%, ravivastuse kestus (DOR) 11,1 kuud ja haiguse tõrje määr (DCR) 80,6%. Kokku saavutas täieliku remissiooni (CR) 4 ja osalise remissiooni (PR) 42 patsienti.

Uurimusanalüüs näitas, et järjepidevat kasvaja vastust Lumakrasele täheldati mitmetes biomarkerite alarühmades, sealhulgas patsientide alarühmas, kes olid stratifitseeritud algtaseme PD-L1 ekspressioonitaseme järgi, ja STK11 mutatsioonidega patsientide alarühmas. PD-L1 algväärtuse (n=86) järgi stratifitseeritud patsientide alarühmas täheldati ravivastusi ja kasvaja kahanemist kõigil algtaseme PD-L1 ekspressioonitasemetel ja PD-L1 negatiivse rühma remissiooni määr oli 48 % (TPS &; 1%). Metsikut tüüpi KEAP1 STK11 mutantrühmas täheldati Lumakrase efektiivsuse paranemist (n=22). Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 11,0 kuud ja OS keskmine 15,3 kuud.

Ülaltoodud andmed on avaldatud ajakirjas &; New England Journal of Medicine &; samal ajal. Artikli esimene autor, Texase ülikooli MD Andersoni vähikeskuse rindkere / pea ja kaela onkoloogia dotsent dr Ferdinandos Skoulidis ütles:" Lumakras on esimene KRASG12C inhibiitor, mis näitab üldist elulemust. Need andmed tähistavad KRAS G12C. Mutantse NSCLC oluline edasiminek. Sellisel juhul on tavapäraste hooldusprogrammide efektiivsus optimaalne. KRAS on vähiuuringutes alati olnud üks kõige keerulisemaid terapeutilisi sihtmärke ja need muudatused praktikas toovad kaasa need, keda varem pole sihitud. Toob ravivõimaluste KRAS G12C mutatsioonidega patsientidele lootust."

Lumakras on KRASG12C inhibiitor, mille USA FDA kiitis heaks tänavu 28. mail KRAS G12C mutatsioonide, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste mittepõletike raviks, mis on varem saanud vähemalt ühte süsteemset ravi ja FDA heakskiidetud testimismeetodeid. Väikerakulise kopsuvähiga (NSCLC) täiskasvanud patsiendid.

Väärib märkimist, et Lumakras on esimene KRAS-i sihipärane ravi, mis on heaks kiidetud pärast ligi 40-aastast uurimist. See on esimene ja ainus sihtmärk, mis on heaks kiidetud KRAS G12C mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste NSCLC-ga patsientide raviks. Teraapiasse. Igal aastal on 2,2 miljonit äsja diagnoositud kopsuvähijuhtu ja NSCLC moodustab ligikaudu 84%. KRAS mutatsioonid moodustavad umbes 25% NSCLC mutatsioonidest; nende hulgas on KRAS G12C üks levinumaid juhimutatsioone NSCLC-s ja nüüdseks on sellest saanud &; sihtmärk. Ameerika Ühendriikides kannab KRAS G12C mutatsiooni umbes 13% mitte-lamerakulise NSCLC-ga patsientidest.

Lumakrase aktiivne farmatseutiline koostisosa on sotorasib, mis on esimene KRAS G12C inhibiitor, kes on jõudnud kliinilisse arengusse. 2020. aasta detsembri alguses andis USA FDA sotorasibi läbimurde ravimikvalifikatsiooni (BTD) ja reaalajas onkoloogiaülevaate (RTOR). 2021. aasta jaanuari lõpus pälvis sotorasib Hiina riikliku meditsiinitoodete administratsiooni (NMPA) ravimihindamise keskuse (CDE) poolt läbimurre ravimitega seotud kvalifikatsiooni. See on esimene kord, kui Amgen esitab&"läbimurre ravim &". sertifitseerimistaotlus Hiinas ja see on ka esimene&"läbimurre ravim &"; sertifitseerimistaotlust, kuna see saavutas strateegilise koostöö BeiGene'iga

sotorasibi (AMG510) keemiline struktuur

KRAS G12C on NSCLC-s kõige tavalisem KRAS-i mutatsioon. Ameerika Ühendriikides on KRAS G12C mutatsioonid umbes 13% -l NSCLC adenokartsinoomihaigetest ja igal aastal diagnoositakse umbes 25 000 uut patsienti NSCLC-ga koos KRAS G12C mutatsioonidega. KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide puhul, kellel on esmatasandi ravi ebaõnnestunud, on ravivõimalused väga piiratud ja meditsiinilised vajadused on väga suured. Teise rea KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide jaoks ei ole praegune raviefekt ideaalne, remissiooni määr on 9-18% ja keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) on ainult umbes 4 kuud.

KRAS on üks esimesi avastatud onkogeene. Selle mutatsioonid esinevad umbes veerandil inimese kasvajatest. See on onkoloogiliste ravimite väljatöötamise valdkonnas üks selgemaid eesmärke. Kahjuks pole KRAS paljulubavatest väljavaadetest hoolimata pikka aega peaaegu võimeline vallutama. Seda seetõttu, et valk on iseloomutu, peaaegu sfääriline struktuur, millel puuduvad ilmsed seondumiskohad, ja sihitud seondumissaiti on keeruline sünteesida. Ja pidurdage toimeainet. See muudab KRASi ka&-te sünonüümiks; eesmärk onkoloogiliste ravimite uurimise ja arendamise valdkonnas.

Sotorasib (AMG 510) on üks esimesi väikese molekuliga inhibiitoreid, mis KRAS-i edukalt sihtis ja inimese kliinilisse arengusse jõudis. See võib suunata G12C mutatsiooni kandvat KRAS-valku. Sotorasib pärsib spetsiifiliselt ja pöördumatult selle proliferatsiooni soodustavat aktiivsust, lukustades G12C mutantse KRAS-valgu mitteaktiveeritud SKT-ga seonduvas olekus.

Sotorasibi arendamisega on Amgen võtnud vastu vähiuuringute viimase 40 aasta ühe tõsisema väljakutse. Sotorasib on esimene KRASG12C inhibiitor, kes kliinikusse siseneb. Praegu uuritakse kõige ulatuslikumat kliinilist projekti CodeBreaK 10 ravimikombinatsioonis 4 maailmajaos. Veidi rohkem kui 2 aasta jooksul on CodeBreaK projekt loonud ka kõige põhjalikuma kliinilise andmekogumi ja viinud läbi uuringud enam kui 800 13 kasvajatüübiga patsiendi kohta.