Bardoxolone, uus suukaudne Nrf2 aktivaator, taotletakse ELis noteerimiseks!

Reata Pharma on kliinilise etapi biofarmatseutiline ettevõte, mis on pühendunud uudsete ravimeetodite arendamisele molekulaarsete radade kaudu, mis hõlmavad rakkude metabolismi ja põletiku reguleerimist tõsiste või eluohtlike haiguste raviks. Hiljuti teatas ettevõte, et on esitanud Euroopa Ravimiametile (EMA) metüülbardoksolooni (bardoksolooni) müügiloa taotluse (MAA): Alporti sündroomist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse (KKD) raviks. Selle aasta aprillis kiitis USA FDA heaks bardoksolooni uue ravimitaotluse (NDA) ja vaatab praegu NDA läbi vastavalt standardse läbivaatamise ajakavale. Retseptiravimite kasutajatasu seaduse (PDUFA) sihtkuupäev on 25. veebruar 2022.

Bardoksoloon on uuritav, üks kord päevas manustatav suukaudne Nrf2 aktivaator. Nrf2 on transkriptsioonifaktor, mis võib indutseerida mitut molekulaarset rada, mis taastavad mitokondriaalse funktsiooni, vähendavad oksüdatiivset stressi ja inhibeerivad põletikueelseid signaale ning soodustavad põletiku taandumist. Ameerika Ühendriikides anti bardoksoloonile harvaesineva ravimi nimetus (ODD) Alporti sündroomi ja autosomaalse dominantse polütsüstilise neeruhaiguse (ADPKD) raviks; Euroopa Liidus anti bardoksoloonile ka ODD Alporti sündroomi raviks.

Alporti sündroom on pärilik nefriit, mis mõjutab peamiselt neere. See haigus on eluohtlik ja heakskiidetud ravi veel puudub. Kui see heaks kiidetakse, saab bardoksoloonist esimene Alporti sündroomi ravimeetod. Ravimituru-uuringute agentuuri EvaluatePharma aasta alguses avaldatud prognoosiaruande kohaselt on bardoksolooni varajane müük eeldatavasti väga väike, kuid 2024. aastal jõuab see kiiresti raskekaalu (1 miljard USA dollarit) staatusesse. hinnanguline müük 1,12 miljardit USA dollarit, 2026 See kiireneb veelgi 2,5 miljardi USA dollarini aastal.

Reata president ja tegevjuht Warren Huff ütles:" Praegu vaatavad USA ja Euroopa reguleerivad asutused bardoksolooni NDA ja MAA üle. Oleme astunud olulise sammu bardoksolooni toomisel Alporti sündroomist põhjustatud CDK-ga patsientidele. Oleme astunud olulise sammu. Ootan ülevaatusprotsessi ajal koostööd FDA ja EMAga. Alporti sündroom on üks kiiremini arenevaid kroonilise neeruhaiguse tüüpe ning see on patsientidele ja nende peredele tõeliselt laastav haigus. Kui see heaks kiidetakse, võib bardoksoloonist saada esimene Alporti sündroomi raviks kasutatav ravim võib aeglustada patsientide neeruhaiguse progresseerumist."

bardoksolooni metüüli molekulaarstruktuur

bardoksolooni MAA põhineb kliinilise uuringu CARDINAL 3. faasi efektiivsus- ja ohutusandmetel. See on topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud uuring, millesse kaasati 157 Alporti sündroomist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega patsienti ligikaudu 50 uuringukohas Ameerika Ühendriikides, Euroopas, Jaapanis ja Austraalias. Uuringus jagati patsiendid juhuslikult suhtega 1:1 ja nad said üks kord päevas suukaudset bardoksolooni või platseebot. Uuringu teise aasta esmaseks tulemusnäitajaks oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) muutus võrreldes algtasemega pärast 100-nädalast ravi. Peamine sekundaarne tulemusnäitaja on eGFR-i muutus algtasemest 104. nädalal (4 nädalat pärast viimast annust teisel raviaastal).

Tulemused näitasid, et 100. ja 104. nädalal oli bardoksolooniga ravirühma patsientide neerufunktsioon eGFR mõõtmise põhjal statistiliselt oluliselt paranenud võrreldes platseeborühmaga. Selles uuringus oli bardoksoloon hästi talutav ja selle ohutusprofiil sarnane eelmistes uuringutes täheldatuga. Teatatud kõrvaltoimed (AE) olid üldiselt kerged kuni mõõdukad. Võrreldes platseebot saanud patsientidega olid bardoksolooniga ravitud patsientidel kõige sagedasemad kõrvalnähud lihaskrambid ja transaminaaside aktiivsuse tõus.

Alporti sündroom on haruldane pärilik krooniline neeruhaigus, mis on põhjustatud IV tüüpi kollageeni kodeeriva geeni mutatsioonidest. IV tüüpi kollageen on neeruglomeruluse basaalmembraani peamine struktuurne komponent. Alporti sündroom mõjutab lapsi ja täiskasvanuid. Patsiendi neerud kaotavad järk-järgult võime verest jäätmeid filtreerida. See võib viia lõppstaadiumis neeruhaiguseni (ESKD), mis nõuab kroonilist dialüüsravi või neerusiirdamist. Kõige raskemate haigustüüpidega patsientide hulgas on dialüüsi sagedus 25-aastaselt umbes 50%, 40-aastaselt umbes 90% ja 60-aastaselt umbes 100%. Alporti sündroomi fondi (Alport Syndrome) andmetel Foundation), Alporti sündroom mõjutab ligikaudu 30 000–60 000 inimest Ameerika Ühendriikides. Praegu ei ole Alporti sündroomist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse raviks heaks kiidetud ravimit.

Praegu vaatavad USA ja Euroopa reguleerivad agentuurid läbi bardoksolooni turustamisrakendust Alporti sündroomist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse raviks. Lisaks CARDINAL 3. faasi uuringule hindab bardoksoloon praegu ADPKD patsientide ravi FALCONi 3. faasi uuringus ja kroonilise neeruhaigusega patsiente, kellel on MERLINi 2. faasi uuringus kiire progresseerumise oht.

Lisaks sai Kyowa Kirin Reatalt bardoksolooni loa ja esitas selle aasta juulis taotluse Alporti sündroomi raviks Jaapanis. Praegu hindab Concord Kylin AYAME 3. faasi uuringus ka bardoksolooni kasutamist diabeetilise nefropaatia (DKD) ravis. Seni on bardoksolooni 2. faasi uuring ADPKD-st, IgA nefropaatiast, fokaalsest segmentaalsest glomeruloskleroosist ja I tüüpi diabeedist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega patsientide ravis saavutanud positiivseid tulemusi.