Blueprint / CStone KIT inhibiitor Ayvakit (avapritiniib): kogu remissiooni määr 75%!

CStone' partner Blueprint Medicines on täppisravimite ettevõte, mis keskendub geneetiliselt määratletud vähile, haruldastele haigustele ja vähi immunoteraapiale. Hiljuti teatasid Blueprint Medicines Ameerika Vähiuuringute Assotsiatsiooni (AACR) 2021. aasta koosolekul sihtotstarbelise vähivastase ravimi Ayvakit (avapritiniib) andmed kaugelearenenud süsteemse mastotsütoosi (SM) 2. faasi PATHFINDER kliiniliste uuringute andmete raviks. Ayvakit on tugev ja selektiivne D816V mutatsioonikomplekti (SM peamine käivitaja) inhibiitor ning seda arendatakse praegu kaugelearenenud ja kaugelearenenud SM raviks.

PATHFINDER-uuringu eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsis saab alates 23. juuni 2020. aasta andmete esitamise kuupäevast hinnata 32 patsienti, kes said algannuse 200 mg üks kord päevas, selle efektiivsust. Registreerimise tulemusnäitaja põhineb keskuse poolt üle vaadatud reageerimise üldmääral (ORR) ja vastuse kestusel (DOR). ORR on defineeritud kui täielik remissioon, osaline remissioon või perifeerse verepildi (CR / CRh) täieliku või osalise taastumise kliiniline paranemine. Kõik teatatud kliinilised remissioonid kinnitati. Koos Phase 1 EXPLORER uuringu tulemustega toetavad need andmed Blueprint' Ayvakiti regulatiivset rakendust arenenud SM ravimiseks, mis on USA-s ja Euroopas ülevaatamisel.

Hinnangulise efektiivsusega 32 patsiendist oli keskmine jälgimisaeg 10,4 kuud, ORR oli 75% (95% CI: 57%, 89%) ja 19% patsientidest saavutas CR / CRh. Keskmine aeg ravist remissioonini oli 2 kuud, keskmine aeg ravist kuni CRH saavutamiseni oli 5,6 kuud ja keskmine jälgimisperiood oli 10,4 kuud. Kõik remissioonid jätkusid. Need andmed näitavad, et leevendus süveneb aja jooksul jätkuvalt EXPLORERi katsega kooskõlas oleva kiirusega.

Lisaks on Ayvakit näidanud tugevat ja pikaajalist terapeutilist kasu mitmetes kliinilise aktiivsuse hindamise näitajates. Uute patsientide aruande tulemuste (PRO) andmetes, mõõdetuna kaugelearenenud süsteemse mastotsütoosi sümptomite hindamise skaalal, vähenes patsientide üldine sümptomite skoor pärast 40-nädalast Ayvakit-ravi statistiliselt oluliselt (p< 0,001).="" euroopa="" vähiuuringute="" ja="" raviorganisatsiooni="" elukvaliteedi="" küsimustiku="" järgi="" on="" pärast="" ayvakit-ravi="" patsientide="" elukvaliteeti="" oluliselt="" parandatud.="" mitmete="" nuumrakkude="" koormuse="" mõõtmiste="" abil="" näitas="" ayvakit,="" et="" seerumi="" trüptaas,="" luuüdi="" nuumrakud,="" kit="" d816v="" alleeli="" koormus="" ja="" põrna="" maht="" olid="" oluliselt="">

Kooskõlas varem avaldatud andmetega talusid 62 PATHFINDER-uuringus osalenud patsienti Ayvakiti hästi ja enamus kõrvaltoimeid (AE) teatati 1. või 2. astmena. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥15%) olid perifeerne turse, periorbitaalne turse, trombotsütopeenia aneemia, neutropeenia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja väsimus. Kolm patsienti (5%) katkestasid Ayvakiti raviga seotud kõrvaltoimete tõttu ja enamik patsiente (84%) said andmete lõppemise kuupäeval endiselt ravi.

Dana-Farberi vähiinstituudi leukeemiaosakonna direktor Daniel DeAngelo ütles:" Need andmed suurendavad Ayvakiti potentsiaali parandada kaugelearenenud süsteemse mastotsütoosiga (SM) patsientide hooldustaset, mis on vorm nuumrakkude infiltratsioonist, mis viib elunditeni. Haigus, mida iseloomustavad kahjustused. Mind ergutab väga kiire ja pikaajaline reageerimine paljudele näitajatele, nagu nuumrakkude koormus, patsiendi teatatud sümptomid ja elukvaliteet. Lisaks on Ayvakit hästi talutav, ainult 5% patsientidest kannatab kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamisega. Kuna Ayvakit saab selektiivselt sihtida haiguse peamisi juhte, on ravimil võimalik oluliselt muuta kaugelearenenud SM-ga patsientide ravivõimalusi."

Ayvakiti aktiivne farmatseutiline koostisosa on avapritiniib, mis võib selektiivselt ja tugevalt pärssida KIT ja PDGFRA mutantkinaase. Ravim on I tüüpi inhibiitor, mis on mõeldud aktiivse kinaasi konformatsiooni suunamiseks; selle konformatsiooni kaudu annavad signaali kõik onkogeensed kinaasid. On tõestatud, et avapritiniibil on lai valik inhibeerivaid toimeid GIST-ga seotud KIT ja PDGFRA mutatsioonidele, sealhulgas tugev aktiivsus aktiveeritud silmusmutatsioonide vastu, mis on seotud resistentsusega praegu heakskiidetud ravimeetodite suhtes.

Võrreldes heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitoritega on avapritiniib KIT ja PDGFRA suhtes oluliselt selektiivsem kui teised kinaasid. Lisaks on avapritiniib loodud ainulaadselt seondumiseks selektiivselt D816 mutatsioonikomplektiga ja selle pärssimiseks, mis on levinud haigusjuht umbes 95% -l süsteemse mastotsütoosiga (SM) patsientidest. Prekliinilised uuringud on näidanud, et avapritiniib suudab tugevalt pärssida KIT D816V koos subnanomolaarse tugevusega ja sellel on minimaalne sihtmärkiväline aktiivsus.

Ameerika Ühendriikides, Euroopa Liidus ja Hiinas kiideti avapritiniib heaks 2020. aasta jaanuaris, 2020. aasta septembris ja 2021. aasta aprillis (Ayvakit, Ayvakyt) pöördumatute PDGFRA eksonmutatsioonide (sh PDGFRA D842V mutatsioonide) raviks või metastaatiliste täiskasvanud patsientide raviks. seedetrakti stroomakasvaja (GIST). Väärib märkimist, et Ayvakit on esimene GIST-i jaoks heaks kiidetud täppisteraapia ja esimene GIST-i vastu kõrge aktiivsusega ravim mutatsiooniga PDGFRA geeni 18. eksonis.

Mitte kaua aega tagasi kiitis NMPA heaks CStone Pharmaceuticalsi teise täppisravimi Gavreto (pralsetiniib) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi jaoks, mis oli varem saanud transfektsiooni ümberkorraldamise (RET) geenifusioonipositiivset plaatina sisaldavat keemiaravi mitteväikerakk-kopsuvähk. (NSCLC) Täiskasvanud patsientide ravi. See tähistab Hiina' esimese selektiivse RET inhibiitori heakskiitu ja ühtlasi CStone Pharmaceuticalsi esimest kaubanduslikku turule toomist.

Nii avapritiniib kui ka pralsetiniib on suunatud ravimid, mille on välja töötanud Blueprint Medicines. Esimene neist on KIT / PDGFRA kinaasi inhibiitor ja teine ​​on tugev RET inhibiitor. 2018. aasta juunis jõudis CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicinesiga eksklusiivsesse koostöö- ja litsentsilepingusse ning omandas Suur-Hiinas (Mandri, Hongkong, Macau, Taiwan) kolme ravimikandidaadi, sealhulgas avapritiniibi ja pralsetiniibi, arendus- ja turustamisõigused.