Kovalentne FGFR inhibiitor futibatiniib kaugelearenenud intrahepaatilise kolangiokartsinoomi ravis

Jaapani ravimifirma Taiho Pharmaceutical onkoloogiaettevõte Taiho Oncology teatas hiljuti Ameerika vähiuuringute assotsiatsiooni (AACR) 2021 koosolekul kovalentselt kombineeritud FGFR inhibiitori futibatiniibi (TAS-120) 2. faasi FOENIX-CCA2 uuringust. Tõhususe ja ohutuse andmed. See on üheharuline, mitmekeskuseline uuring, milles hinnatakse futibatiniibi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise intrahepaatilise kolangiokartsinoomiga (intrahepaatiline kolangiokartsinoom, iCCA) patsientide raviks, kellel on FGFR2 geeni ümberkorraldamine (sealhulgas geenide liitmine) ja kes on saanud vähemalt ühe ravi ebaõnnestumine. .

Uuringus said 103 FGFR2 geeni ümberkorraldusega patsienti (sealhulgas geenifusiooni), kes said varem ühte või mitut süsteemset teraapiat, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mittelekasutatava iCCA-ga patsienti, 20 mg futibatiniibi üks kord päevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisus.

Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmase tulemusnäitajani objektiivse ravivastuse määr (ORR)> 20% määrati sõltumatu keskuse ülevaatuse ja hindamise põhjal: futibatiniibi ORR oli 41,7%. Sekundaarsete tulemusnäitajate osas oli remissioon püsiv, remissiooni keskmine kestus (DOR) oli 9,7 kuud, remissioonide mediaan oli ≥ 6 kuud ja haiguse tõrje määr (DCR) 82,5%. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 9,0 kuud, keskmine üldine elulemus (OS) 21,7 kuud ja 72% patsientidest elas 12 kuu pärast.

Ohutuse osas on tavalised raviga seotud kõrvaltoimed (TRAE) hüperfosfateemia (85%), juuste väljalangemine (33%) ja suukuivus (30%). Kõige tavalisem 3. astme TRAE on hüperfosfateemia (30%), mis kaob pärast õiget ravi. Teatati kõrgenenud 4. astme transaminaaside juhtumist ja raviga seotud surmajuhtumeid ei teatatud.

Uuringu juhtivteadur ja Massachusettsi üldhaigla vähikeskuse onkoloog Lipika Goyal ütles:" Uuringu FOENIX-CCA2 tulemused on FGFR2 geenisulamiga refraktaarse intrahepaatilise kolangiokartsinoomiga patsientide jaoks väga olulised. või muud ümberkorraldused. Kuna futibatiniib näitas sisukat terapeutilist remissiooni, oli ORR 41,7% ja remissiooni püsivus hea. Need tulemused on veel üks näide kolangiokartsinoomi täpsusravimi lubadusest ja näitavad, et heakskiitmise korral on futibatiniibil võimalik pakkuda uut lahendust tulekindlate CCA ravivõimalustega patsientidele."

Futibatiniibi (TAS-120) molekulaarne struktuur (pildiallikas: macklin.cn)

2021. aasta veebruaris andis USA FDA FOENIX-CCA2 uuringu andmete põhjal futibatiniibi läbimurde ravimimärgistuse (BTD) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste patsientide raviks, kes kannavad FGFR2 geenide ümberkorraldusi (sealhulgas geenifusiooni) ja on varem saanud ravi kolangiokartsinoomiga ( CCA) patsiendid. 2018. aastal andis FDA futibatiniibile ka harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) CCA raviks.

Futibatiniib (TAS-120) on alakoormatud, suukaudne, tugev, selektiivne ja pöördumatu FGFR1, 2, 3 ja 4 väikeste molekulide inhibiitor. Praegu töötatakse seda välja kaugelearenenud tahkete kasvajate raviks, millel on ebanormaalsed FGFR1-4 geenid. Potentsiaalne ravi patsientidele (sh kolangiokartsinoom). FGFR1-4 geeni kõrvalekaldeid kandvates tuumorites võib futibatiniib seonduda selektiivselt ja pöördumatult FGFR1-4 ATP sidumistaskuga, mis viib FGFR-vahendatud signaaliülekande radade inhibeerimiseni, kasvajarakkude proliferatsiooni vähenemiseni ja kasvajarakkude surmani. .

Taiho onkoloogia vanem asepresident ja meditsiinidirektor Martin J. Birkhofer ütles: „Kuna intrahepaatilise kolangiokartsinoomiga (iCCA) põdevate patsientide elulemus on üldiselt madal, on suur edasiminek ohutud ja tõhusad uued ravivõimalused. Ootame seda põnevusega. Jagage neid andmeid reguleerivate asutustega, et toetada selle olulise terapeutilise ravimi heakskiitmist."

Kolangiokartsinoom (CCA) on sapijuhades esinev vähk, mida saab klassifitseerida vastavalt anatoomilisele päritolule: intrahepaatiline kolangiokartsinoom (iCCA) esineb intrahepaatilises sapijuhas ja ekstrahepaatiline kolangianokartsinoom (eCCA) esineb maksavälises sapijuhas. . CCA patsiendid on diagnoosimisel tavaliselt halva prognoosi hilises või hilises staadiumis. CCA esinemissagedus on piirkonniti erinev ning Põhja-Ameerikas ja Euroopas on see 0,3-3,4 / 100 000. ICCA viie aasta elulemus (kõik SEER-etapid kokku liidetuna) on 9%.

CCA peamine ravi on kirurgiline resektsioon. Kui kasvajat ei saa operatsiooniga täielikult eemaldada ja operatsiooniga eemaldatud koe serval on vähirakud (nimetatakse ka positiivseks servaks), võib kasutada kiiritusravi ja keemiaravi. Operatsiooni abil ei saa täielikult eemaldada 3. ega 4. staadiumi vähki. Praegu on standardsed ravivõimalused piiratud kiiritusravi, palliatiivse ravi, maksa siirdamise, kirurgia, keemiaravi ja sekkumisradioloogiaga.

Fibroblasti kasvufaktori retseptor (FGFR) mängib olulist rolli kasvajarakkude proliferatsioonis, ellujäämises, migratsioonis ja angiogeneesis (uute veresoonte moodustumisel). FGFR-is sulandumine, ümberkorraldamine, translokatsioon ja geenide amplifikatsioon on tihedalt seotud mitmesuguste kasvajate esinemise ja arenguga. FGFR2 sulandumine või ümberkorraldamine toimub peaaegu eranditult iCCA-s ja seda täheldatakse 10-16% patsientidest.

Pemazyre-pemigatiniib (FGFR inhibiitor, pildiallikas: medchemexpress.cn)

CCA sihipärase ravi osas kiitsid Ameerika Ühendriigid, Euroopa Liit ja Jaapan 2020. aasta aprillis ja 2021. aasta märtsis heaks Cinda' bioloogilise partneri Incyte väljatöötatud ravimi Pemazyre varem ravitud ravimiteks, FGFR2 sulandumine või tagasilangus Lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga patsiendid, keda ei saa kirurgiliselt eemaldada.

Väärib märkimist, et Pemazyre on esimene ja ainus suunatud kolangiookartsinoomi raviviis Ameerika Ühendriikides, Jaapanis ja Euroopa Liidus. Ravim võib blokeerida kasvajarakkude kasvu ja leviku, blokeerides FGFR2 kasvajarakkudes. Kuna kolangiokartsinoom on hävitav vähk, millel on tõsised meditsiinilised vajadused, on Pemazyre'ile varem antud harva kasutatavate ravimite staatus, läbimurde staatus, prioriteetse läbivaatamise olek ja kiirendatud hindamine.

Pemazyre' toimeaine pemigatiniib on tugev, selektiivne suukaudne FGFR isomeeride 1, 2 ja 3 väikeste molekulide inhibiitor. Prekliinilistes uuringutes on kindlaks tehtud, et pemigatiniibil on FGFR-ga vähirakkude suhtes tugev ja selektiivne farmakoloogiline toime geenimuutused.

Pemazyre' seadusandlikud kinnitused Ameerika Ühendriikides, Jaapanis ja Euroopa Liidus põhinevad uuringul FIGHT-202 põhinevatel andmetel. Uuring viidi läbi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga patsientidel, keda oli varem ravitud Pemazyre'i efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks. Uuringu tulemused avalikustati hiljuti Euroopa meditsiinilise onkoloogiaühingu (ESMO) 2019 konverentsil. Andmed näitavad, et FGFR2 fusiooni või ümberkorraldusega (kohort A) patsientide seas, kelle keskmine jälgimisperiood oli 15 kuud, oli Pemazyre'i monoteraapia koguarv. Ravivastuse määr (ORR) oli 36% (esmane tulemusnäitaja) ja ravivastus (DoR) oli 7,49 kuud (sekundaarne tulemusnäitaja).

2018. aasta detsembris saavutas Cinda Biotech Incyte'ga strateegilise koostöö ja ainulitsentsilepingu, et edendada kolme ravimi (itatsitiniib, paratsaklisiib, pemigatiniib) kliinilist arengut ühe- või kombineeritud ravis Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis. Ja turustamine. Koostöölepingu tingimuste kohaselt saab Incyte Cinda Bio käest sissemakse 40 miljonit USA dollarit ning teise 20 miljoni USA dollari suuruse sularaha pärast uue ravimitaotluse esmakordset esitamist Hiinas 2019. Lisaks. on abikõlblikud potentsiaalsete arendustegevuse vahe-maksete jaoks kuni 129 miljonit dollarit ja potentsiaalsete kaubanduslike verstapostimaksete jaoks kuni 202,5 ​​miljonit dollarit.