USA FDA kiitis heaks KIT-i inhibiitori Ayvakiti (avapritiniib) ja CStone Pharmaceuticals tutvustas seda Hiinale!

CStone'i partner Blueprint Medicines teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud uue näidustuse siht-vähivastase ravimi Ayvakit (avapritiniib) kaugelearenenud süsteemse mastotsütoosi (SM) raviks Täiskasvanud patsiendid, sealhulgas: agressiivne SM (ASM), SM koos seotud hematoloogiliste kasvajatega (SM- AHN) ja mastirakuline leukeemia (MCL). See märge kiideti heaks prioriteetide läbivaatamise käigus. Varem on FDA andnud Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) ja Breakthrough Drug Designation (BTD) kaugelearenenud SM raviks.

Väärib märkimist, et Ayvakit on esimene täppisravi, mis on suunatud SM-haiguse peamistele liikumapanevatele teguritele. Ravimi heakskiitmine turul annab kaugelearenenud SM-iga patsientidele esimest korda sihipärase ravi. Ayvakit võib tugevalt ja valikuliselt pärssida D816V mutatsioonikomplekti, mis on SM-haiguse keskne liikumapanev tegur. Ravimite osas on Ayvakiti soovitatav annus kaugelearenenud SM- iga patsientidele 200 mg suukaudselt üks kord päevas. Patsientidel, kellel on kaugelearenenud SM trombotsüütide arv alla 50 X 10E9/L, ei ole Ayvakit soovitatav.

SM on haruldane ja kurnav verehaigus. Peaaegu kõik juhtumid on põhjustatud KIT D816V mutatsioonist. Kontrollimatu proliferatsioon ja mastirakkude aktiveerimine võivad põhjustada eluohtlikke tüsistusi. Kaugelearenenud SM-alatüüpide hulgas on ASM- patsientide keskmine üldine elulemus (OS) umbes 3, 5 aastat, SM- AHN- i patsientide mediaan os on umbes 2 aastat ja MCL- patsientide keskmine operatsioonisüsteem on alla 6 kuu. Enne Ayvakiti ei olnud heakskiidetud ravi, mis võiks valikuliselt pärssida KIT D816V mutatsiooni. Multikinaasi inhibiitor midostauriin on heaks kiidetud kaugelearenenud SM raviks. IWG standardi kohaselt on ORR 28%.

Ayvakit on SM- i täppisravi ja see on ainus väga tugev KIT D816V inhibiitor, mis on SM- is kliiniliselt tõestatud. Kahe kliinilise uuringu EXPLORER (NCT02561988) ja PATHFINDER (NCT03580655) tugevad efektiivsuse ja ohutuse andmed toetavad Ayvakiti täielikku heakskiitu kaugelearenenud SM- ravile. Mõlemad need kaks katset on mitmekeskuselised, üheharulised, avatud katsed. Ayvakit' t said üks kord päevas kokku 53 patsienti, sealhulgas need, kes olid varem ravi saanud või keda ei olnud ravitud. Esmased tulemusnäitajad on üldine ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus,mis määratakse kindlaks vastavalt muudetud IWG-MRT-ECNM kriteeriumidele (IWG kriteeriumid).

Andmed näitasid, et kõigi hinnatavate patsientide (n=53) hulgas näitas Ayvakit- ravi kahes uuringus kõrget ravivastuse määra, orr 57% (95% CI: 42- 70), täielik ravivastuse määr (CR) 28% ja osaline Remissiooni määr (PR) oli 28%. Ayvakit- ravi näitas kiiret ja kestvat remissiooni, mille keskmine DOR oli 38, 3 kuud (95% CI: 19- NE) ja keskmine aeg ravist kuni 2, 1 kuu ravivastuseni. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥20%) on turse, kõhulahtisus, iiveldus, väsimus/asteenia.

2018. aasta juunis sõlmis CStone Pharmaceuticals eksklusiivse koostöö- ja litsentsilepingu Blueprint Medicines'iga ning sai kolm ravimikandidaati, sealhulgas avapritiniibi (tugev KIT/PDGFRA kinaasi inhibiitor) japralsetiniib(tugev RET inhibiitor). Arendus- ja turustamisõigused Hiinas (Mandri- ja Hongkong, Macau, Taiwan).

avapritiniibvõib selektiivselt ja tugevalt pärssida KIT ja PDGFRA mutantkinaasi. Ravim on I tüüpi inhibiitor, mis on mõeldud aktiivse kinaasi konformatsiooni sihtimiseks; kõik onkogeensed kinaasid annavad selle konformatsiooni kaudu märku. On tõestatud, et Avapritiniib pärsib laialdaselt GIST- iga seotud KIT- i ja PDGFRA mutatsioone, sealhulgas tugevat aktiivsust silmusmutatsioonide aktiveerimise vastu, mis on seotud resistentsusega praegu heakskiidetud ravimeetodite suhtes. Võrreldes heakskiidetud multikinaasi inhibiitoritega on avapritiniib KIT ja PDGFRA suhtes oluliselt selektiivsem kui teised kinaasid. Lisaks on avapritiniib ainulaadselt kavandatud selektiivselt seonduma ja inhibeerima D816 mutatsioonikomplekti, mis on tavaline haiguse juht ligikaudu 95% süsteemse mastotsütoosiga (SM) patsientidest. Prekliinilised uuringud on näidanud, et avapritiniib võib tugevalt inhibeerida KIT D816V- d subnanomolekulaarse potentsiga ja sellel on minimaalne sihtväline toime.

Ameerika Ühendriikides, Euroopa Liidus ja Hiinasavapritiniibkiideti heaks jaanuaris 2020, septembris 2020 ja aprillis 2021 (kaubanimed: vastavalt Ayvakit, Ayvakyt) PDGFRA ekson 18 mutatsiooni (sealhulgas PDGFRA D842V) mutatsioon) kinnitamata või metastaatilise seedetrakti stromaalkasvaja (GIST) raviks täiskasvanud patsientidel. Väärib märkimist, et Ayvakit on esimene GIST-i jaoks heaks kiidetud täppisravi ja esimene ravim, millel on suur aktiivsus GIST vastu mutatsiooniga PDGFRA geeni exon 18- s.

Käesoleva aasta märtsispralsetiniibon heaks kiidetud Riikliku Toidu- ja Ravimiameti poolt lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk- kopsuvähi (NSCLC) raviks täiskasvanud patsientidel, kes olid varem saanud plaatinat sisaldavat kemoteraapiat transinfektsiooni ümberkorraldamiseks (RET) geenituumasünteesi positiivseks. See tähistab Hiina esimese selektiivse RET inhibiitori heakskiitmist ja tähistab ka CStone Pharmaceuticalsi esimest kaubanduslikku turuletoomist.