CStone'i pralsetiniib RET-fusioon-positiivse kaugelearenenud kopsuvähiga Hiina patsientide ravis: remissiooni koguarv 57%!

CStone Pharmaceuticals teatas hiljuti RET inhibiitori pralsetiniibi peamistest uuringutest I / II faasi globaalse faasi korral 21. ülemaailmse kopsuvähi konverentsi (WCLC) veebikonverentsil, mille korraldas 2020. aastal Rahvusvaheline kopsuvähi uurimise assotsiatsioon. Hiina patsientide uuringu tulemused Hiinas. Tulemused näitavad, et pralsetiniibil on suurepärane ja kauakestev kliiniline kasvajavastane toime ning see on hästi talutav ja ohutu kaugelearenenud RET-fusioonipositiivse mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) Hiina patsientidel, kes on varem saanud plaatinapõhist keemiaravi.

pralsetiniib on tugev ja selektiivne RET inhibiitor, mille on välja töötanud CStone Pharmaceuticalsi partner Blueprint Medicines. 2018. aasta juunis jõudsid CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines ainuõigusliku koostöö- ja litsentsilepinguni pralsetiniibi ainuõiguste saamiseks suur-Hiinas, sealhulgas Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis.

Väärib märkimist, et 2020. aasta juulis allkirjastasid Roche and Blueprint Medicines litsentsi- ja koostöölepingu, saades ainuõiguse suukaudse RET inhibiitori pralsetiniibi väljatöötamiseks ja turustamiseks väljaspool Ameerika Ühendriike (välja arvatud Suur-Hiina). Ameerika Ühendriikides sai Roche'i tütarettevõte Genentech pralsetiniibi ühised turustamisõigused ja jagas kasumit võrdselt.

pralsetiniib on suukaudne, üks kord päevas, tugev ja väga selektiivne RET inhibiitor, kaubanimega Gavreto. Praegu on USA FDA heaks kiitnud ravimi järgmiste ravimite raviks: (1) täiskasvanud patsiendid, kellel on metastaatiline RET fusioonpositiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, mida on kinnitanud FDA heakskiidetud tuvastamismeetod; (2) 12-aastased ja vanemad, kes vajavad süsteemset ravi Täiskasvanud ja kaugelearenenud või metastaatilise RET-muteeritud medullaarse kilpnäärmevähiga lapsed; (3) Täiskasvanud ja kaugelearenenud või metastaatilise RET sulandpositiivse kilpnäärmevähiga lapsed, mis vajavad süsteemset ravi ja on radiojoodile resistentsed (vajaduse korral). pralsetiniibi ei ole Ameerika Ühendriikides muudel näidustustel heaks kiidetud ning Hiina ega teiste regioonide meditsiiniasutused ei ole pralsetiniibi näidustuste osas heaks kiitvat otsust teinud.

ARROW-uuring (NCT03037385) on ülemaailmne I / II faasi kliiniline uuring pralsetiniibi ohutuse hindamiseks RET fusioon-positiivse NSCLC, RET mutantse medullaarse kilpnäärmevähiga (MTC) ja teiste kaugelearenenud RET-fusiooniga kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientidel, talutavus ja efektiivsus . Andmed näitavad, et pralsetiniibil on ulatuslik ja pikaajaline kasvajavastane toime mitmesuguste kaugelearenenud RET-variandi tahkete tuumorite (sealhulgas RET fusioon-positiivse NSCLC) korral.

Koosolekul teatatud tulemused näitasid, et RET fusioon-positiivse NSCLC-ga Hiina patsientide puhul, kes olid ARROW-uuringus varem saanud plaatinapõhist keemiaravi, olid pralsetiniibi (400 mg üks kord päevas) efektiivsus ja ohutus kooskõlas varem teatatud andmetega. globaalsed patsiendid. See on esimene kord, kui pralsetiniibi kasutatakse RET fusioonpositiivse NSCLC-ga Hiina patsientide raviks, kes on varem saanud plaatinat sisaldavat keemiaravi.

Andmete lõppkuupäeva (22. mai 2020) seisuga kaasati ülemaailmsesse ARROW uuringusse 37 kaugelearenenud RET-fusioon-positiivse NSCLC-ga patsienti 10 Hiina uurimiskeskusest ja said algannuse 400 mg (üks kord päev) ravi pralsetiniibiga. Kõik patsiendid said vähemalt ühte plaatinapõhist keemiaravi, umbes pooled (49%) patsientidest olid saanud>=3 süsteemse raviskeemi ja 32% patsientidest said>=3 keemiaravi. Kasvaja remissiooni hinnati pimestatud sõltumatu keskuse ülevaatuse (BICR) abil, kasutades&"Solid Tumor Response Evaluation Criteria GG"; [RECIST] versioon 1.1.

Efektiivsus: pralsetiniibil on pärast plaatina sisaldava kemoteraapia tugevat kliinilist aktiivsust RET-fusioon-positiivse NSCLC suhtes: : 38-74%), sealhulgas 1 täielik remissioon ja 17 osaline remissioon (PR). Lisaks tuleb kinnitada 2 PR-i. Haiguse tõrje määr (DCR) oli 97%, millest 1 juhtumit ei olnud võimalik hinnata. (2) 18 kinnitatud remissiooniga patsiendi seas oli keskmine aeg esimese remissioonini 1,9 kuud. (3) Andmete lõppemise kuupäevaks on 89% (16/18) kinnitatud remissioonihaigetest endiselt ravil. (4) Ravivastuse mediaankestust (DOR) ei saavutatud ja 6-kuuline DOR-i määr oli 83%. (5) Sõltumata RET-fusioongenotüübist on remissioon.

Ohutus: pralsetiniib on hästi talutav ja selle ohutus on kontrollitav. Uuringus oli pralsetiniib hästi talutav ning pralsetiniibiga seotud kõrvaltoimete tõttu ei olnud ravi katkestamist ega surma põhjustatud.

Pralsetiniibi molekulaarne struktuur (pildiallikas: aobious.com)

RET-aktiveeritud fusioonid ja mutatsioonid on paljude vähitüüpide, sealhulgas NSCLC ja MTC, peamised haigustekitajad. RET-fusioon hõlmab umbes 1-2% NSCLC-ga patsientidest ja umbes 10-20% papillaarse kilpnäärmekartsinoomiga (PTC) patsientidest, samas kui RET-mutatsioonid hõlmavad umbes 90% kaugelearenenud MTC-ga patsientidest. Lisaks on madala sagedusega RET-i muutusi täheldatud ka pärasoolevähi, rinnavähi, kõhunäärmevähi ja muude vähivormide korral ning RET-i sulandumist on täheldatud ka ravimiresistentse EGFR-i muteerunud NSCLC-ga patsientidel.

pralsetiniibi kujundas Blueprint Medicinesi uurimisrühm oma patenteeritud ühenditeegi põhjal. Prekliinilistes uuringutes on pralsetiniib alati näidanud subnanomolaarseid tiitreid kõige tavalisemate RET-geenifusioonide, aktiveerivate mutatsioonide ja ravimiresistentsuse mutatsioonide vastu. Lisaks on pralsetiniibi selektiivsus RET suhtes märkimisväärselt paranenud, võrreldes heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitoritega. Nende hulgas on pralsetiniibi efektiivsus üle 90 korra suurem kui VEGFR2-l. Esmaste ja sekundaarsete mutatsioonide pärssimisega peaks pralsetiniib eeldatavasti ületama ja takistama kliinilise ravimiresistentsuse teket. Eeldatakse, et see ravimeetod saavutab pikaajalise kliinilise remissiooni erinevate RET-variantidega patsientidel ja sellel on hea ohutus.

Tasub mainida, et Eli Lilly Retevmo (selperkatiniib) on esimene heakskiidetud RET inhibiitor. Ravimi töötas välja Eli Lilly juhtiv onkoloogiaettevõte Loxo Oncology ja USA FDA kiitis selle heaks mais 2020. Seda kasutatakse RET geeni geneetiliste muutustega (mutatsioonide või fusioonidega) 3 tüüpi kasvajatega patsientide raviks: mitte - väikerakuline kopsuvähk (NSCLC), medullaarne kilpnäärmevähk (MTC), muud tüüpi kilpnäärmevähk.

Ravimite osas võetakse Retevmo't suu kaudu kaks korda päevas koos toiduga või ilma. Retevmo on esimene terapeutiline ravim, mis on heaks kiidetud spetsiaalselt vähihaigetele, kellel on RET geneetilised muutused. Ravim sobib: (1) kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel; (2) kaugelearenenud või metastaatilise MTC-ga patsiendid, kes on vanemad kui 12 aastat ja vajavad süsteemset ravi; (3) on vähemalt 12-aastased ja vajavad süsteemset ravi ning on radioaktiivsed kaugelearenenud RET-fusioon-positiivse kilpnäärmevähiga patsiendid, kes on joodravi lõpetanud või ei sobi radioaktiivse joodravi saamiseks. Eriti väärib märkimist, et kuni 50% RET fusioonpositiivsete NSCLC-ga patsientidest võivad olla kasvaja aju metastaasid. Aju metastaasidega patsientide seas on Retevmo näidanud tugevat toimet, intrakraniaalne remissioon (CNS-ORR) oli koguni 91% (n=10/11).