Darovasertib metastaatilise uvea melanoomi (MUM) ravis: 1-aastane ellujäämismäär on sama suur kui 57%!

IDEAYA Biosciences on täppis-onkoloogiaettevõte, mis tegeleb sünteetiliste surmaga seotud ravimite uurimise ja arendamisega. Hiljuti teatas ettevõte käimasoleva faasi 1/2 kliinilise uuringu (NCT03947385) andmed. Uuringus hinnati darovasertib (IDE196) monoteraapiat ja kombinatsiooni binimetiniibiga tahkete kasvajate, sealhulgas metastaatilise uveaalse melanoomi (MUM) ja nahamelanoomi raviks.

Tulemused näitasid, et darumasetiibi MUM-i üksiku toimega ravi näitas tugevat toimet, ühe aasta elulemus oli 57% (ajaloolised andmed 37%) ja keskmine üldine elulemus (OS) 13,2 kuud (ajaloolised andmed olid umbes 7 kuud). Lisaks täheldati darovaseertib'i ja binimetiniibi kombineeritud ravis kahte osalise remissiooni juhtumit (ORR=22%), samas kui ajaloolised andmed olid 0-5%.

Darovasertib'i keemiline struktuur (pildi allikas: selleckchem.com)

Darovasertib on kliinilises staadiumis tugev ja selektiivne PKC väikeste molekulide inhibiitor. PKC on valgukinaas, mis toimib Gtpase GNAQ ja GNA11 allavoolu. IDEAYA on saanud Novartisilt darovasetibi eksklusiivse ülemaailmse litsentsi. Varem viis Novartis esimese faasi kliinilise uuringu MUM-i raviks.

MUM on silmavähi tüüp, millel on kõrge GNAQ või GNA11 geenimutatsioonide sagedus, mille tulemuseks on sõltuvus PKC aktiivsusest. Novartise läbi viidud esimese faasi kliiniline uuring tõestas darovaseertib'i varajast kliinilist aktiivsust ja talutavust. Praegu viib IDEAYA läbi mitmeid kliinilisi uuringuid darovasertib monoteraapia ja kombineeritud ravimeetodite hindamiseks, et ravida mitmesuguseid kasvajaid GNAQ / GNA11 aktiveerivate mutatsioonidega, sealhulgas MUM, nahamelanoom ja pärasoolevähk.

Tennessee Sarah Cannoni uurimisinstituudi melanoomi ja nahavähi uuringute dotsent, MD Meredith McKean ütles: „MUM-ravi puhul on darovasetiibi monoteraapia ühe aasta elulemuse andmed väga julgustavad ja suurepärased. Haiguse ajaloolise elulemuse tõttu. Lisaks on darovaseertib'i ja binimetiniibi kombinatsioon MUM varajase osalise remissiooni ravis samuti väga põnev ning ajalooline remissiooni määr jääb vahemikku 0 kuni madal, kuni keskmine ühekohaline protsent. Ootame andmekogumi küpsust.

1. Darovasertib'i kui üksiku toimeaine kliiniline efektiivsus tahkete kasvajate ravis

Andmete ja analüüsi tähtajaga 13. aprill 2021 oli IDEAYA ja Novartise läbi viidud II faasi kliinilises uuringus kokku 81 MUM-i juhtu, kes said darovaseertib'i üksikannust kaks korda päevas (kaks korda päevas). ja 7 nahamelanoomiga patsienti. Tahkete tuumorite efektiivsuse hindamise standardi (RECIST v1.1) versiooni 1.1 kohaselt saab hinnata 88 patsiendi ohutust ja 81 patsiendi efektiivsust. Esitatud andmed on esialgsed ja põhinevad lukustamata andmebaasil. Kliiniliste uuringute monoteraapia rühma hindamine ja jälgimine jätkuvad endiselt.

Esialgsed tulemused näitasid, et: (1) 1-aastane üldine elulemus (OS), mida täheldati teise rea, kolmanda rea ​​ja raskete ravieelsete (varem 7-8 programmi saanud) MUM-i patsientidel, oli 57% (95% CI Keskmine elulemus (OS) oli 13,2 kuud. Sarnases MUM-i populatsioonis oli 1-aastane OS-i protsent 37% ja OS-i mediaan 7 kuud. (2) 75 hinnatava MUM-i patsiendi seas vähenes kasvaja maht 61% -l (n=46), 20% -l (n=15) vähenes sihtmärgikahjustus> 30% ja 1 juhtum kinnitas täielikku remissiooni. (3) Nahamelanoomi kohordis oli 80% -l (n=4) hinnatavatest patsientidest (n=5) kasvaja maht vähenenud ja üks kinnitas osalist remissiooni. (4) Darovaseertib monoteraapia üldine ohutus on kooskõlas varasemate aruannetega, sealhulgas peamise levinud seedetrakti toksilisuse ja hüpotensiooniga.

2. Darovasertib ja binimetiniibi kliiniline efektiivsus MUM-i ravis

Darovasertib ja binimetiniibi kombinatsiooni hinnatakse vastavalt Pfizeriga sõlmitud kliiniliste uuringute koostöö ja ravimite tarnelepingule, mille kaks ettevõtet on läbi vaadanud, et toetada umbes 40 patsiendi eesmärki darovasertib ja binimetiniibi kombineeritud ravigrupis. .

Andmete ja analüüsi tähtajaks 13. aprillil 2021 oli darovaseertib ja binimetiniibi kombineeritud uuringusse kaasatud 24 MUM-iga patsienti ning 8 patsienti osales kombinatsiooni 1/2 faasi laiendamise kohordiuuringus. Esitatud andmed on esialgsed ja põhinevad lukustamata andmebaasil. Darovasertib ja binimetiniibi kombinatsiooni kliinilised uuringud on käimas.

Esialgsed tulemused näitasid, et: (1) RECIST 1.1 suuniste kohaselt täheldati 2 juhtumit (22%) 9-st MUM-iga patsiendist, kes olid saanud vähemalt 2 uuringut algtaseme järgselt, osalise remissiooni, sealhulgas 1 kinnitatud osalise remissiooni ja 1 kinnitamata osaline remissioon. Leevendus (-40,5%) ootab kinnituse skannimist. (2) 79% hinnatavatest MUM-i patsientidest, kes said vähemalt ühe uuringu algväärtuse järgselt, näitasid kasvaja kahanemist. Üldised ravivastuse määrad (ORR) ei ole veel küpsed ja järelkontroll jätkub. (3) Kombineeritud annus faasi 1/2 annuse laiendamiseks valitakse, lähtudes aktiivsuse ja üldise tolerantsuse ootustest suuremas ravirühmas. (4) MUM-i patsientidel on arovasetiibi ja binimetiniibi kombineeritud raviga seotud täheldatud kõrvaltoimed peamiselt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, tursed, ASAT / ALAT ja KK tõus (GG gt; 10%); madal vererõhk (GG <>

IDEAYA kliinilises arengustrateegias MUMis keskendutakse darovasertib'i kombinatsioonile, sealhulgas kombinatsioon MEK inhibiitori binimetiniibiga, ja eraldi kliiniline uuring cMET inhibiitori krisotiniibiga (krisotiniib). Iga uuring põhineb kliiniliste uuringute ja ravimite tarnelepingute koostöös Pfizeriga.