Eisai inhibiitor Tazverik on Jaapanis heaks kiidetud: kohtleb EZH2 mutatsioon-positiivset FL!

Eisai teatas hiljuti, et Jaapani tervise-, töö- ja heaoluministeerium (MHLW) on heaks kiitnud Tazveriki (tazemetostaat, 200 mg tabletid) retsidiivse või refraktaarse EZH2 mutatsioon-positiivse follikulaarse lümfoomi (FL) patsientide raviks. Seda kasutatakse ainult siis, kui standardravi ei ole kohaldatav.

Tazemetostaat on suukaudne, teedrajav EZH2 inhibiitor, mille avastas Epizyme. Ravim on epigeneetiline ravim, mis pärsib selektiivselt histooni metüültransferaasi perekonna epigeneetilist ensüümi EZH2, millel võib olla oluline roll kantserogeneesi protsessis. Tazemetostaat pärsib EZH2, mis võib viia erinevate vähiga seotud geenide ekspressiooni kontrollimiseni, pärssides seeläbi vähirakkude proliferatsiooni. Eisai vastutab Jaapanis tazemetostaadi väljatöötamise ja turustamise eest, Epizyme aga kõigi väljaspool Jaapanit asuvate piirkondade eest.

See heakskiit põhineb Jaapanis Eisai poolt läbi viidud mitmekeskuselise avatud üheosalise II faasi kliinilise uuringu (uuring 206) tulemustel ja muude väljaspool Jaapanit Epizyme poolt läbi viidud kliiniliste uuringute tulemustel. Uuring 206 hõlmas retsidiivse või refraktaarse FL -ga patsiente, kellel olid mutatsioonid EZH2 geenis. Esmane tulemusnäitaja on objektiivne ravivastus (ORR) ja teisene tulemusnäitaja hõlmab ohutust.

Uuringus 206 osales retsidiivse või refraktaarse EZH2 geenimutatsiooniga positiivse primaarse follikulaarse lümfoomiga (FL) patsienti. Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmase tulemusnäitajani ja ületas eelnevalt määratud kasvaja remissiooni künnise, mis oli statistiliselt oluline: sõltumatu läbivaatamiskomitee (IRC) hindamistulemuste kaudu said EZH2 mutatsiooniga positiivsed retsidiivsed või refraktaarsed FL-patsiendid (n=17) Üldine ravivastus (ORR) oli 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Uuringus täheldatud kõrvaltoimeteks raviperioodil (TEAE, esinemissagedus ≥25%) olid: haistmisfunktsiooni häired (52,9%), ninaneelupõletik (35,3%), lümfopeenia (29,4%) ja suurenenud kreatiinfosfokinaas veres (29,4%).

Eisai korraldab turuletulekujärgse eriuuringu (kõigi juhtumite jälgimine) kõigi Tazveriki kasutavate patsientide kohta, kuni MHLW-s sätestatud heakskiidutingimustel on saavutatud ettemääratud patsientide arv.

Tazemetostaadi molekulaarstruktuur

Follikulaarne lümfoom (FL) on madala astme B-rakuline lümfoom, mis moodustab 10–20% mitte-Hodgkini&lümfoomist (NHL). FL kasvab tavaliselt aeglaselt ja on keemiaravi suhtes tundlik. Kuna FL kordub sageli korduvalt, on seda siiski raske ravida ja tuleb välja töötada uued ravistrateegiad. Aruannete kohaselt on 7-27% FL-st funktsionaalse võimenduse mutatsioonid EZH2 geenis. Jaapanis on ligikaudu 600–2400 FL-patsienti, kellel on EZH2 mutatsioonid.

tazemetostaat on suukaudne, tugev, teedrajav EZH2 inhibiitor. EZH2 on histooni metüültransferaas. Kui see aktiveeritakse ebanormaalselt, põhjustab see rakkude proliferatsiooni kontrollivate geenide reguleerimist, mis võib põhjustada mitte-Hodgkini&39 lümfoomi (NHL) ja teiste tahkete kasvajarakkude piiramatut ja kiiret kasvu. Tazemetostaat võib avaldada kasvajavastast toimet, inhibeerides ensüümi EZH2 aktiivsust. Kliinilistes uuringutes on tazemetostaat näidanud võimet kasvajaid ohutult ja tõhusalt vähendada või isegi kõrvaldada ravi varases staadiumis.

Ameerika Ühendriikides sai tazemetostaat (kaubanimi: Tazverik) jaanuaris 2020 kiirendatud FDA heakskiidu metastaatilise või lokaalselt levinud epiteeli sarkoomiga (ES) laste ja täiskasvanud patsientide raviks, kes on 16 -aastased ja vanemad ning ei vasta täielik resektsioon. Heakskiit põhineb II faasi kliinilise uuringu ravivastuse andmetel. Tulemused näitasid, et ES kohordi üldine ravivastus (ORR) oli 15% ja 67% patsientidest oli ravivastus (DOR) ≥ 6 kuud. Väärib märkimist, et tazemetostaat on esimene USA FDA poolt heaks kiidetud EZH2 inhibiitor ja esimene ravi, mille agentuur on heaks kiitnud spetsiaalselt ES patsientidele, tähistades verstaposti ES kliinilises ravis.

Juunis 2020 sai tazemetostaat USA FDA-lt kiirendatud heakskiidu kahe erineva FL näidustuse raviks: (1) FDA kasvaja kinnitati EZH2 mutatsiooni suhtes positiivseks FDA poolt heaks kiidetud katsemeetodi abil ja oli varem saanud vähemalt 2 süsteemset ravi . Täiskasvanud patsiendid, kellel on retsidiiv või refraktaarsed (R/R) FL; (2) R/R FL -ga täiskasvanud patsiendid ilma rahuldavate alternatiivsete ravivõimalusteta. Heakskiit põhineb II faasi kliinilise uuringu FL kohordis EZH2 mutantsete patsientide ja metsikut tüüpi EZH2 patsientide üldise ravivastuse (ORR) ja ravivastuse kestuse (DOR) andmetel.

Praegu töötatakse välja tazemetostaati mitmesuguste pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate (mitte-Hodgkini lümfoom: retsidiivne või tulekindel hajus suur B-rakuline lümfoom [DLBCL], follikulaarne lümfoom [FL]) ja geenipõhiste tahkete kasvajate (epiteeli sarkoom, sünoviaalne sarkoom) raviks. INI1-negatiivne kasvaja, kastreerimiskindel eesnäärmevähk, plaatinaresistentsed tahked kasvajad jne).