Eprenetapopt + asatsitidiin on tõhus! --- 1/2

AML on täiskasvanute leukeemia kõige levinum tüüp ja seda esineb kõige sagedamini 60 -aastastel ja vanematel inimestel. Haigust iseloomustab ebanormaalne, ebaküps valgete vereliblede vohamine, mis kahjustab normaalsete vererakkude tootmist. AML võib olla uus, sekundaarne teiste hematoloogiliste haiguste progresseerumise tõttu või erinevate varasemate pahaloomuliste kasvajate tõttu, mida on ravitud keemia- või kiiritusraviga. Sekundaarse AML -i prognoos on halvem kui uue AML -i puhul. TP53 mutatsioone seostatakse halva üldise prognoosiga. Umbes 20% äsja diagnoositud AML-i patsientidest, üle 30% raviga seotud AML-i patsientidest ja 70-80% keeruliste karüotüüpidega patsientidest on TP53 mutatsioonid.

P53 kasvaja supressorgeen on inimese kasvajate kõige levinum mutantgeen, moodustades umbes 50% inimese kasvajatest. Need mutatsioonid on tavaliselt seotud vähivastase ravimiresistentsuse ja halva üldise ellujäämisega ning kujutavad endast suurt rahuldamata meditsiinilist vajadust vähiravis.

eprenetapopt toimemehhanism

eprenetapopt (APR-246) on väike molekul, mis suudab taastada mutantse p53 aktiivsuse ja kutsuda esile apoptoosi. eprenetapopt on eelravim, mida saab muundada toimeaineks metüleenkinuklidinooniks (MQ), mis on Michaeli retseptor, mis seondub tsüsteiini kaudu mutantse p53-ga ja taastab p53 metsiktüüpi konformatsiooni ja funktsiooni. On näidatud, et eprenetapopt aktiveerib uuesti muteerunud ja inaktiveeritud p53 valgu, põhjustades seeläbi inimese vähirakkude programmeeritud surma.

eprenetapopt on täheldanud prekliinilist kasvajavastast toimet mitmesuguste tahkete ja hematoloogiliste vähkide, sealhulgas MDS-, AML- ja munasarjavähi korral. Lisaks on täheldatud, et eprenetapoptil on tugev sünergistlik toime traditsiooniliste vähivastaste ravimitega (näiteks keemiaravi), aga ka uuemate mehhanismipõhiste vähivastaste ravimite ja immuun-onkoloogia kontrollpunkti inhibiitoritega.

Lisaks prekliinilistele uuringutele on lõpetatud 1/2 faasi kliiniline projekt, mis kinnitas, et eprenetapoptil on hea ohutus, bioloogiline ja kinnitatud kliiniline vastus hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ja TP53 geenimutatsiooniga tahkete kasvajate korral. Kolmas faasi kliiniline uuring eprenetapoptiga koos asatsitidiiniga (AZA) TP53 mutantse MDS esmavaliku raviks on lõpule viidud, kuid täieliku remissiooni määra (ORR) esmast statistilist tulemusnäitajat ei ole saavutatud. Faasi 1/2 kliiniline uuring eprenetapopti kombinatsioonis venetoklaksi ja asatsitidiiniga (AZA) esmavaliku ravis TP53 mutantse AML-i puhul saavutas täieliku ravivastuse (CRR) esmase efektiivsuse tulemusnäitaja. Praegu on käimas muud kliinilised uuringud eprenetapoptiga pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja tahkete kasvajate raviks.

Ameerika Ühendriikides on FDA andnud MDS -i raviks eprenetapopt läbimurderavimite nimetuse (BTD), harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) ja kiireloomulise nimetuse (FTD). Lisaks andis FDA AML -i raviks ka eprenetapopt ODD ja FTD. Euroopas on ka Euroopa Ravimiamet (EMA) andnud eprenetapoptile harva kasutatavate ravimite nimetuse MDS ja AML raviks.

Lisaks eprenetapoptile on Apreas ka ravim APR-548, mis on uue põlvkonna väikese molekuliga p53 reaktivaator, millel on kõrge suukaudne biosaadavus TP53 mutantsete vähi rakuliinides ja mille efektiivsus on võrreldes eprenetapoptiga parem. See on efektiivne ja inhibeeris kasvaja kasvu in vivo pärast suukaudset manustamist kasvajat kandvatele hiirtele.