Evobrutiniib: esimene BTK inhibiitor, mis vähendab aeglaselt laienevat kahjustust (SLE)!

Merck (Merck KGaA) teatas hiljuti Euroopa Sclerosis Multiplexi Ravi ja Uurimise Assotsiatsiooni (ECTRIMS) 37. kongressil 2. faasi kliinilise uuringu järelanalüüsi andmed, mis kinnitasid: suuõõne, kesknärvisüsteemi (KNS) läbilaskvus. Täielikult kovalentne Brutoni' türosiinkinaasi inhibiitor (BTKi) evobrutiniib võib mõjutada kesknärvisüsteemi (KNS) kroonilise põletikuga seotud ajukahjustusi, mistõttu on see esimene, mille puhul on tõestatud, et see vähendab oluliselt aeglase laienemisega kahjustusi ( aeglaselt laienev kahjustus, SEL) BTKi. SEL on krooniline, aktiivne, demüeliniseeriv hulgiskleroosi (MS) kahjustus ja seda peetakse MS-i haiguse progresseerumise varaseks näitajaks.

2. faasi uuringu analüüsis hinnati evobrutiniibravi mõju SEL-i mahule alates algtaseme uuringust kuni 48. nädalani. Võrreldes platseeboga vähendas evobrutiniib SEL-i mahtu annusest sõltuval viisil, 75 mg kaks korda päevas andis suurima efekti (p =0,047). Alarühmade analüüsis oli evobrutiniibi mõju SEL-i mahule eriti ilmne ka raskema haigusega patsientidel.

SEL on neuronite kahjustuste kuhjumise, eriti aksonite kadumise potentsiaalne tulemus ja selle esinemisel pole midagi pistmist Gd{0}} kahjustustega seotud ägeda põletikuga. Need tulemused koos varem teatatud Gd+ kahjustuste vähenemisega näitavad, et evobrutiniib võib vähendada ägedat ja kroonilist neuropõletikku, mis koos aitavad kaasa puude süvenemisele. See analüüs näitab esimest korda, et BTK inhibiitorid võivad märkimisväärselt vähendada SEL-i mahtu korduva MS-ga patsientidel, pakkudes täiendavaid tõendeid evobrutiniibi toimemehhanismi toetamiseks RMS-i ravis ning rõhutades selle molekuli võimalikku mõju neurodegeneratsioonile ja haiguse progresseerumine.

Lisaks SEL-i mahu mõõtmisele on vere neurofilamentide kerge ahela (NfL) taseme hindamine veel üks arenev meetod MS-i haiguse progresseerumise hindamiseks. Varem jagatud andmed näitasid, et evobrutiniib vähendas oluliselt vere NfL-i taset juba 12. nädalal ja NfL-i tase langes veel 24. nädalal ka viimase analüüsi ajal.

Teised uued andmed kohtumisel välja kuulutatud 2. faasi uuringu surmajärgsest analüüsist näitasid, et NfL kõrge algtase võib ennustada kordumist ja magnetresonantstomograafia (MRI) kahjustuse aktiivsuse suurenemist. Võrreldes platseebo või 25 mg evobrutiniibiga (üks kord päevas), võib 75 mg evobrutiniibi (üks kord päevas) või kaks korda päevas 24-nädalase raviperioodi jooksul vähendada MRI ja retsidiivide tulemusi isegi kaugelearenenud SM-patsientidel, kellel on kõrge algtaseme NfL-i tase. Need NfL-i andmete ja SEL-i andmete esialgsed leiud näitavad jätkuvalt evobrutiniibi potentsiaalset kasu haiguse progresseerumisel.

Koosolekul kuulutati välja ka kõige ulatuslikum BTK inhibiitorite ohutusandmed autoimmuunhaiguste korral. Analüüsis kasutatakse koondandmeid 3. faasi 2. faasi kliinilisest uuringust, milles osales 1083 süsteemse erütematoosluupuse (SLE) ja reumatoidartriidi (RA) RMS-iga patsienti, sealhulgas erinevaid annuseid (25 mg või 75 mg üks kord päevas või 50 mg või 75 mg 2 korda päevas). Analüüs näitas, et evobrutiniib oli üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes platseeboga oli näidustuste ja uuringute lõikes sarnane. Kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed olid kuseteede infektsioonid (9,5% vs 8,5% [platseebo]), nasofarüngiit (7,3% vs 5,5% [platseebo]), kõhulahtisus (6,2% vs 4,8% [platseebo]) ja aminotransferaasi C (ALT) aktiivsuse tõus ) (2,9% vs 1,5% [platseebo]). Maksa transaminaaside aktiivsuse tõus on asümptomaatiline ja pöörduv pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Mercki tervishoiuvaldkonna globaalse arendamise juht Danny Bar Zohar ütles: "RMS-i varajase kroonilise närvipõletiku jaoks on kiiresti vaja uusi ravimeetodeid, et tõhusalt ennetada puude progresseerumist ja kuhjumist. Evobrutiniib on esimene omataoline platvormidel SEL ja NfL. Arvatakse, et BTKi andmed ennustavad haiguse progresseerumist, mis kinnitab veelgi meie usku evobrutiniibi kui parima ravivõimaluse potentsiaali retsidiveerunud MS-ga patsientidele."

evobrutiniibi keemiline struktuur

Sclerosis multiplex (MS) on krooniline põletikuline kesknärvisüsteemi haigus ja kõige levinum mittetraumaatiline, invaliidistav neuroloogiline haigus noortel inimestel. Hinnanguliselt kannatab SM-i all maailmas ligikaudu 2,8 miljonit inimest. Kuigi sümptomid võivad varieeruda, on SM kõige sagedasemateks sümptomiteks nägemise ähmastumine, jäsemete tuimus või surisemine ning jõu- ja koordinatsioonihäired. Kõige tavalisem on hulgiskleroosi korduv tüüp.

Evobrutiniib (M2951) on praegu kliinilises arenduses, et uurida selle potentsiaali SM-i ravina. Ravim on suukaudne, väga selektiivne Brutoni' türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor. BTK mängib olulist rolli mitmesuguste immuunrakkude, sealhulgas B-lümfotsüütide ja makrofaagide arengus ja toimimises.

Evobrutiniib on mõeldud peamiste B-rakkude reaktsioonide inhibeerimiseks, nagu proliferatsioon, antikehade ja tsütokiinide vabanemine, ilma T-rakke otseselt mõjutamata. Arvatakse, et BTK inhibeerimine pärsib autoantikehi tootvaid rakke. Prekliinilised uuringud on näidanud, et BTK inhibeerimisel võib olla terapeutiline toime teatud autoimmuunhaigustele. Praegu hinnatakse ülemaailmses III faasi kliinilises arendusprojektis evobrutiniibi kasutamist SM-i raviks. Projekt sisaldab kahte III faasi võtmeuuringut, EVOLUTION RMS 1 ja 2. Evobrutiniib on praegu kliinilises arenduses ja seda pole heaks kiitnud ükski riik.