Ipseni palovaroteen on USAs ja Euroopas läbinud prioriteetse ülevaate: pidurdage tõhusalt heterotoopilist ossifikatsiooni!

Prantsuse farmaatsiaettevõte Ipsen (ipsen) teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks palovaroteeni uue ravimirakenduse (NDA) ja andis prioriteetse ülevaate, mida kasutatakse progresseeruva ossificansi fibrootilise düsplaasia (FOP, tuntud ka kui &; Kivimehe sündroom &;). FDA teeb läbivaatamise otsuse enne 30. novembrit 2021. Lisaks FDA-le on Euroopa Ravimiamet (EMA) ja Swissmedic aktsepteerinud ka palovaroteeni' müügiloa taotlust (MAA) ja andnud prioriteetse läbivaatamise.

Kui palovaroteen heaks kiidetakse, saab sellest maailma esimene ravim&nr 39 progresseeruva fibrodüsplasia ossificansi (FOP) raviks. Palovaroteen on suukaudne, selektiivne retinoehappe retseptori gamma (RAR gamma) agonist, mida kasutatakse heterotoopse luustumise (uue luu moodustumise) ärahoidmiseks. Varem on FDA andnud palovaroteenile harvaesineva pediaatrilise haiguse nimetuse (RPDD) ja läbimurdelise ravimi nimetuse (BTD) FOP raviks. Palovaroteen saadi Ipsen' omandades Clementia Pharmaceuticals 2019. aasta aprillis.

FOP on väga haruldane autosoomne dominantne geneetiline haigus, mille levimus on hinnanguliselt 1,36 miljoni inimese kohta. Kinnitatud juhtumite arv on aga riigiti erinev. FOP-d iseloomustab uue luu moodustumine väljaspool normaalset luustikku, näiteks uue luu moodustumine pehmes sidekoes (lihastes ja kõõlustes). Seda protsessi nimetatakse heterotoopseks ossifikatsiooniks (HO), millega võib kaasneda valulik pehmete kudede turse või krambihoog &; ägenemine)&;.

Krambid on levinud ja on oluline tegur uue HO moodustumisel, kuid HO võib tekkida ka ilma krampideta. Kui HO on moodustatud, on see pöördumatu, põhjustades ebamugavusi ja lühendades eeldatavat eluiga. FOP on halastamatu ja laastav haigus. Paljud patsiendid on piiratud ratastoolis või lukustatud teatud asendisse ega saa liikuda ning nende eluiga on oluliselt lühenenud. Praegu ei ole FOP-i efektiivset ravi.

Palovaroteeni molekulaarne struktuur (pildiallikas: focusbio.com.au)

FOP-i põhjustavad ALK2 / ACVR1 (I tüüpi aktiviini retseptor / aktiviinitaoline kinaas 2, MIM102576) geenimutatsioonid. Mutatsioonid ACVR1-s põhjustavad luu morfogeneetilise valgu (BMP) I tüüpi retseptori signaalimise pidevat aktiveerimist, kutsudes seeläbi patsiente esile kõrvalekaldeid. Biti luustumine.

Selektiivse RARy agonistina võib palovaroteen pärssida BMP signaaliülekannet, takistades seeläbi heterotoopset luustumist ja viivitades selle laastava haiguse progresseerumist.

Dr Howard Mayer, asepresident ning ipseni teadus- ja arendustegevuse juht, ütles: „Kuna selle progresseeruva ja nõrgestava haiguse korral pole heaks kiidetud ravi, ei rahuldata FOP-i kogukonna meditsiinilisi vajadusi endiselt. Sel aastal avastati FOP-d põhjustav ALK2 / ACVR1 geenimutatsioon. 15. aastal on palovaroteen maailmas esimene ravim, mis võib seda haigust ravida. Meie meeskond Ipsenis teeb nüüd tihedat koostööd reguleerivate asutustega, et tuua see potentsiaalne ravivõimalus FOP-de juurde kogu maailmas Patsiendid. Täname kõiki palavaroteeni kliinilises projektis osalenud FOP patsiente, nende perekondi, põetajaid ja meditsiinimeeskondi."

Palovaroteeni toimemehhanism (pildiallikas: mosmedpreparaty.ru)

Palovaroteeni NDA põhineb peamiselt käimasoleva MOVE uuringu (NCT03312634) andmetel, mis on esimene ülemaailmne mitmekeskuseline 3. faasi uuring, mis viidi läbi FOP-i osas. MOVE on avatud, ühe käega uuring, milles hinnatakse kroonilise / algava palovaroteeni annustamisskeemi efektiivsust ja ohutust uue aastase HO vähendamisel FOP-ga patsientidel.

Katse esmase tulemusnäitaja post-hoc analüüs näitas, et võrreldes loodusloo uuringus töötlemata isikutega (n=98, 23318 kuupmillimeetrit) olid palovaroteeniga ravitud isikutel (n=97, 8821 kuupmillimeetrit) aasta keskmine uue HO maht vähenes 62% (nominaalne kaalutud lineaarne segatud efektide [wLME] mudeli ennustus, -11611 kuupmillimeetrit, p=0,0292). Üldiselt teatas 29,3% uuritavatest vähemalt ühest tõsisest kõrvaltoimest (AE), sealhulgas uuritavatest, kelle skeleti areng oli algul ebaküpne, ja 27,1% uuritavatest oli enneaegne epifüüsi sulgemine (PPC) või epifüüsi haigus. Andmete lõppkuupäeva seisuga olid kõige sagedamini raviga seotud kõrvaltoimed naha ja nahaaluskoe haigused (97%), seedetrakti haigused (77,8%) ja infektsioonid (74,7%).