J. Med. Chem: Uimastikindlate bakteriaalsete infektsioonide vastu võitlemise uute strateegiate uurimine ja väljatöötamine

Ravimresistentsed bakteriaalsed infektsioonid on muutunud ülemaailmseks kriisiks, mis ohustab inimeste tervist. Kuue ravimresistentse ESKEPA patogeeni (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii) hulgas, mida on hädasti vaja WHO poolt välja antud uute ravimite väljatöötamiseks, on neli liiki gramnegatiivsed bakterid, mis võib põhjustada surmavaid nakkushaigusi. Polümüksiin on Bacilluse tsükliline lipopeptiid. See on kliiniliselt tuntud kui&"viimane kaitseliin &"; ravimresistentsete gramnegatiivsete bakteriaalsete infektsioonide vastu. Kuid polümüksiini nefrotoksilised kõrvaltoimed piiravad seda. Selle kliiniliseks kasutamiseks on uute suure tõhususega ja madala toksilisusega gramnegatiivsete bakterivastaste ravimite väljatöötamine veel ees.

Shanghai Materia Medica instituudi Huang Wei uurimisrühm, Hiina Teaduste Akadeemia ja Lan Lefu uurimisrühm tegid koostööd ja avaldasid pealkirjaga &; Polümüksiini analoogide kogu- ja poolsünteesid kahe- või kümneprotsendiliste muudatustega dešifreerimiseks struktuur -" J. Med. Chem. Aktiivsuse seos ja antibakteriaalse aktiivsuse parandamine&"; artiklis, arvestades polümüksiini struktuuri ja aktiivsuse ebaselget seost 2-Thr ja 10-Thr, näitab totaalse sünteesi ja poolsünteesi meetod nende kahe saidi vahelist seost. Struktuuri ja aktiivsuse suhe pakub lisaks uusi ideid ja strateegiaid polümüksiini arendamiseks.

Uurimisrühm kasutas kahte tahkefaasilist totaalset sünteesi ja selektiivset vedela faasi poolsünteesi meetodit, vastavalt modifitseeritud polümüksiini 2-Thr või 10-Thr jaoks, ja sünteesis rea polümüksiini derivaate. Ravimivastaste bakterite aktiivsuse testitulemustes näitas täissünteetiline modifitseeritud derivaatide seeria, et 2-/10-Thr asendamine aminohapetega hüdrofoobsete kõrvalahelatega võib säilitada hea Pseudomonas aeruginosa vastase aktiivsuse; Sünteetiliselt muudetud derivaatide seeria näitab, et 2-/10-Thr aminoatsetüülesterifikatsioonil on suurepärane antibakteriaalne toime. Nende hulgas on ühend 76 2–8 korda aktiivsem erinevate tüvede vastu ja on toksiline ka HK-2 rakkudele. Alumine (joonis 1). Need andmed loovad aluse polümüksiini modifikatsioonil põhineva uue antibiootikumide uurimise ja arendamise edasiarendamiseks