Madala läbilaskevõimega sõeluuring leiab malaariavastaseid ravimikandidaate

See väljaanne&"Science Translational Medicine &"; avaldas töö, mille Sanofi tegi koos mitme ülikooli teadlastega uute malaariavastaste ravimikandidaatide avastamiseks. Erinevalt miljonite ühendite peamistest suure läbilaskevõimega sõeluuringutest valis autor Sanofi kliinilistest ühenditest 350 ühendit, lisaks 450 ühendit, millel on teatud aktiivsus erinevate Plasmodium valkude teiste liikide homoloogsete valkude vastu. Filtreerige kogu. Nende 800 ühendi sõelumine ühe raku testiga annab 6 seeria 120 seemneühendit, mille aktiivsus on parem kui 1 uM, tabamuse määr 15%, mis on palju suurem kui suure läbilaskevõimega sõeluuringu tabamuse määr ~ 0,5%. Autor teatas üksikasjalikult ühe seeria optimeerimisest ja lihtsa keemilise modifikatsiooni tulemuseks oli nM aktiivne ravimikandidaat MMV688533. Sellel ühendil pole mitte ainult lai malaariavastane spekter ja see avaldub kiiresti, vaid sellel on ka pikaajaline toime. See võib ravida infektsiooni üks kord suu kaudu humaniseeritud hiiremudelis, kuid ravimiresistentsus on aeglasem. See ühend on Austraalias juba alustanud I faasi kliinilisi uuringuid.

Ravimi allika analüüs

Eelmise aasta' uus kroon teadvustas maailmale nakkushaiguste tõsidust. Loomulikult on nakkushaigused olnud iidsetest aegadest peamised inimeste tervist ohustavad haigused ning kaasaegne farmaatsiatööstus sai alguse nakkusvastastest ravimitest. Kuigi arenenud riikide nakkushaigused on põhimõtteliselt kontrolli all, ähvardab suur hulk inimesi maailmas endiselt erinevaid nakkushaigusi. Sellised niinimetatud tähelepanuta jäetud haigused (erinevad haruldastest haigustest, kuna need on väga levinud, kuid ravimifirmad ei ole neid uurinud) on vaeste riikide peamised terviseprobleemid. Hinnanguliselt oli 2019. aastal maailmas 2,29 miljonit malaariainfektsiooni ja 400 000 surmajuhtumit. Umbes 10 aastat tagasi alustas farmaatsiatööstus ühiselt troopiliste tähelepanuta jäetud haiguste raviprogrammi. Paljud tööstuse pensionärid panustasid oma jäätmed vabatahtlikena. Suured farmaatsiaettevõtted pakuvad ka teatud tuge, näiteks pakuvad sõelumisühendeid ja teevad mõned tavalised testid (näiteks stabiilsus).

Uute ravimite avastamine algab tavaliselt suure läbilaskevõimega sõeluuringuga, kuid kui sõeluuringute raamatukogus pole sobivat molekulaarset raamistikku, ei suurenda pelgalt ühendite arvu suurendamine tõenäosust plii leidmiseks. Selle töö sõelumisstrateegia on muidugi suhteliselt nutikas, muidugi on ka võimalik, et Sanofi ei võta malaariavastaseid ravimeid oma põhitööks, mistõttu oli autor sunnitud selle strateegia omaks võtma. Eluprotsess on väga keeruline ja on arusaamatu ime, et süsteem saab toimida. Kõrgem elu on lihtsalt mina-parem madalam elu. Paljudel valkudel on sarnased funktsioonid. Seetõttu on inimvalkude suhtes aktiivsed ühendid tõenäolisemalt malaariavalkude suhtes aktiivsed, kui need valgud pole inimkehale ainulaadsed. Kõrge tabamuse määraga 800 ühendist võib leida 120 väga aktiivset ühendit. See meenutab mulle kuulsat Jiang Yangi varas, kellelt küsiti, miks ta panga röövis. Ta ütles, et see on raha säästmise koht.

Teine pool ühenditest pärineb kvaliteetsetest ühenditest, mis on kliinikusse jõudnud. Kuigi nende ühendite terapeutiline sihtmärk ei pruugi olla Plasmodium, on need kõik väga optimeeritud ühendid. Lisaks sihtmärgi äärmiselt kõrgele aktiivsusele on süstemaatiliselt optimeeritud mitmeid ravimpreparaadi omadusi, nagu keemiline stabiilsus, metaboolne stabiilsus, jaotumine, sihtmärkiväline aktiivsus ja muud omadused. Niinimetatud&", punase lähedal &"; ja&", tindi lähedal &"; on mustad, nii et kui ühend jõuab teie sõeluuringu sihtmärgini, on ravimiks optimeerimine palju vähem raske kui juhuslik ühend. Eduseisu kvaliteet on sama, mis positsioon jalgpallimängu väljakul, mis on edu saavutamiseks kriitiline. Tagaväljakul palli kaotamine ei ole tavaliselt liiga närviline, kuid kui pall kaotatakse karistusalas, kuna vastase' võimalused suurenevad, suureneb tavaliselt vastase katkestamise tehniline viga&] #39; rünnak. Plii optimeerimine on põhimõte. Kui plii on juhuslik ühend, võib iga tagasihoidlik omadus kustutada 99,9% teie uutest ühenditest.

MMV688533 molekulaarne mehhanism pole veel selge, mis võib olla oluline viga. Molekulaarstruktuuri vaatenurgast on püridiinrühmast arenenud 2-püridüülamiid mõistlik isoster, kuid see võib olla ka metallikompleksrühm, mis võib inimkehas teatud probleeme tekitada. Kuigi diasooniumi alkünüülrühm on stabiilsem kui diasoonium, on see ka metaboolne leviala. Pärast oksüdeerumist tekkinud ketoonrühm võib olla ka mürgine. Õnneks ei vaja see ravim pikaajalist manustamist, seega on ohutusnõuded madalad. Malaaria on tõsine haigus, kuid kahjuks ka tähelepanuta jäetud haigus. Need teadlased väärivad kiitust selle odava ja suure loovusega ravimikandidaadi avastamise eest, samuti tasub õppida teistelt ravimifirmadelt. Kuigi MGM on tootnud palju klassikalisi kassahitte, on Blumhouse, kes kasutab odavat ärimudelit, viimase kümne aasta jooksul tootnud ka mitmeid mõjukaid filme.&"Rahval on piiramatu loovus, &"; ja teadlased on samuti lähedal.