Uus haruldaste haiguste narkootikumide Lumasiran heaks kiidetud Uk raviks algpõhjus esmane hüperoksaalhappe tüüp 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals on ülemaailmne liider RNAi ravimeetodite arendamisel. Tema ravim Onpattro (patisiran, intravenoosne preparaat) kiideti heaks augustis 2018, saades esimene RNAi ravim heaks turustamiseks 20 aastat pärast RNAi nähtuse avastati. 2019. aasta novembris kiideti Givlaari (givosiran, subkutaanne preparaat) heaks kui teine RNAi ravim, mis kiideti heaks kogu maailmas, ning see oli ka esimene ülemaailmne galnac-iga seotud RNA ravi heakskiitmine, mis tähistas suurt verstaini täppisgeneetiliste ravimite väljatöötamisel.

Praegu on Usa Toidu- ja Ravimiamet (FDA) läbimas alnylami teisi RNAi ravimilumasiraani ja Kiirendanud Euroopa Ravimiameti (EMA) heakskiitu. Seda ravimit kasutatakse primaarse 1. FDA on määranud 3.

Hiljuti esitas Briti Ravimiamet (MHRA) positiivse teadusliku arvamuse lumasirani kohta, mis siseneb varajase juurdepääsu programmi (EAMS). Selle otsuse kohaselt saab Ühendkuningriigis (kellest paljud on lapsed) ravita ravi kõlblikke PH1-patsiente, enne kui Euroopa Komisjon (EÜ) lumasirani heaks kiidab.

EAMSi eesmärk on pakkuda uuenduslikke heakskiitmata ravimeid Briti patsientidele, kelle kõrgeid kliinilisi vajadusi ei täideta. Kavas sisalduvad ravimid on need, mille eesmärk on ravida, diagnoosida või ennetada tõsiselt invaliidistavate või eluohtlike haiguste raviks, diagnoosimiseks või ennetamiseks, mille ravivõimalused on ebapiisavad.

PH1 on väga haruldane haigus, mida iseloomustab liigne oksalaadi tootmine, mis võib viia lõppstaadiumis neeruhaiguseni (ESKD) ja muude süsteemsete tüsistusteni. Euroopas ja Ameerika Ühendriikides on 1–3 inimesel miljonist PH1; ühendkuningriigis diagnoositakse hinnanguliselt 100 patsiendil PH1. Praegused ravimeetodid ei saa vältida oksalaadi ületootmist, vaid vähendavad ainult neerukahjustusi ja lükkavad EDASI ESKD progresseerumist. PH1 lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid vajavad dialüüsi, et aidata filtreerida vere jääke, kuni neile on õigus topelt- või järjestikustele maksa/neerusiirdamisele. Kuid pikaajalised dialüüs- ja siirdamisjärgsed komplikatsioonid mõjutavad tõsiselt patsiendi elukvaliteeti.

Alnylam's Uk manager, Brendan Martin ütles: "Positiivne teaduslik arvamus pakkudes lumasiran kaudu EAMS on suurepärane uudis PH1 patsientidel ja nende peredele. Nende patsientide ravivõimalused on praegu väga piiratud ja selle probleemi lahendamiseks on hädasti vaja uusi ravimeid. Selle haruldase haiguse algpõhjus on kasulik mõju haiguse tulemuslikkusele. See otsus võimaldab tingimustele vastavatel PH1 patsientidel Ühendkuningriigis saada lumasiran ravi niipea kui võimalik."

MHRA otsus põhineb lumasiraani mõju hindamisel PH1 patsientidele ja selle ohutusele, sealhulgas III faasi ILLUMINATE-A uuringu (NCT03681184) andmetel. Uuringu tulemused kuulutati välja Euroopa Nefroloogia Assotsiatsiooni-Euroopa Dialüüsi ja Transplantatsiooni Assotsiatsiooni (ERA-EDTA) rahvusvahelisel konverentsil, mis toimus käesoleva aasta juuni alguses. Tulemused näitasid, et lumasiran vähendas oluliselt oksaalhappe tootmist maksas, näidates samal ajal julgustavat ohutust ja tolerantsust. Üksikasjalikud andmed leiate järgmistest: ILLUMINATE-A Research Report.

PH1 on üliharuldane, progresseeruv ja laastav haigus, mis mõjutab neerud ja muud elutähtsad organid. Haigus on põhjustatud liigne tootmine oksaalhape. Uriini oksaalhappe sisalduse suurenemist seostatakse progresseerumisega lõppstaadiumis neeruhaiguseks ja muudeks süsteemseteks komplikatsioonideks. PH1 võib põhjustada neerupuudulikkust, millel on märkimisväärne haigestumus ja suremus. Praegu ei ole heakskiidetud ravi. Haigus mõjutab imikud, lapsed, ja täiskasvanud. Patsientidel esinevad korduvad ja valulikud kivisündmused, samuti neerufunktsiooni progresseeruv ja ettearvamatu langus, mis viib lõpuks lõppstaadiumis neeruhaiguseni, mis nõuab intensiivset dialüüsi kui silda kahekordse maksa/ neeru siirdamise jaoks. PH1 areneb tavaliselt lapsepõlves ja nõuab kohest ja tõhusat sekkumist. Hilises staadiumis patsientidel ei ole muud valikut, kui dialüüs, ja maksa siirdamine on praegu ainus ravi algpõhjus haigus.

Lumasiran on nahaalune RNAi ravim, mis on suunatud hüdroksühappe oksüdaasi 1 (HAO1) raviks primaarse 1. HAO1 kodeerib glükolalaadi oksüdaasi (GO). Seetõttu võib lumasiran HAO1 summutamise ja GO ensüümide ammendumise tõttu pärssida ja normaliseerida oksaalhappe (ph1 patofüsioloogiaga otseselt seotud metaboliit) tootmist maksas, takistades seeläbi ph1 haiguse progresseerumist.

Lumasiran on esimene ravi, mis näitab uriini oksalaadi eritumise olulist vähenemist. III faasi ILLUMINATE-A uuringu tulemused kinnitasid, et lumasiran vähendab oluliselt oksaalhappe tootmist maksas, võib lahendada PH1 omased patofüsioloogilised probleemid ning võib avaldada ph1- ga patsientidele olulist kliinilist mõju. Ameerika Ühendriikides, lumasiran on antud laste haruldaste haiguste kvalifikatsiooni, harva kasutatava ravimi kvalifikatsiooni (ODD), ja läbimurre narkootikumide kvalifikatsiooni (BTD) raviks PH1 FDA. Euroopa Liidus on lumasiranile antud harva kasutatava uimasti kvalifikatsioon (ODD) ja esmatähtis uimastikvalifikatsioon (PRIME). Need kvalifikatsioonid koos rõhutavad lumasiraani potentsiaali ph1 võimalike patofüsioloogiliste probleemide lahendamiseks.

Lumasiran on välja töötatud kasutades Alnylam uusim tõhustatud ja stabiilne keemiline ESC-GalNAc konjugeeritud tehnoloogia, mis võib muuta nahaaluse manustamise tugevamaks ja vastupidavamaks, ja on lai terapeutiline indeks. Praegu viib Alnylam läbi veel kaks ülemaailmset III faasi uuringut: 1) ILLUMINATE-B, lumiasiraani hindamine alla 6-aastaste PH1 patsientide raviks ning tulemused saadakse eeldatavasti 2020. (2) ILLUMINATE-C, mis hindab lumasiranI Lõppstaadiumis neeruhaigusega igas vanuses PH1 patsientide ravi ja tulemusi oodatakse 2021.