Novartise esimene komplementfaktor B inhibiitor Iptacopan on efektiivne C3 glomerulopaatia (C3G) ravis!

Novartis teatas hiljuti, et 2. faasi kliiniline uuring (NCT03832114), milles hinnati esimest suukaudset selektiivset B faktori inhibiitorit iptakopaani (LNP023) C3 glomerulopaatiaga (C3G) patsientide raviks, saavutas mõlemas patsiendirühmas esmase tulemusnäitaja. Need andmed avaldatakse Ameerika nefroloogiaühingu (ASN) 2021. aasta koosolekul.

C3G on äärmiselt haruldane ja raske primaarne glomerulonefriit, mida iseloomustab komplemendi regulatsiooni häire. Selle haiguse aastane esinemissagedus maailmas on 1-2 miljondikosa. Ameerika Ühendriikides on umbes 10 000 juhtu, Euroopas umbes 10 500, Jaapanis umbes 3200 ja Hiinas umbes 32 000 juhtu. C3G-d diagnoositakse tavaliselt noorukitel ja noortel täiskasvanutel. Haiguse prognoos on väga halb. Umbes 50% patsientidest areneb 10 aasta jooksul välja lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) ja 50–70% patsientidest taastub pärast neerusiirdamist.

Iptacopan on esimene suukaudne B-faktori inhibiitor, mille avastas Novartise biomeditsiiniuuringute instituut. Faktor B on võtmetähtsusega seriinproteaas komplemendi süsteemi alternatiivses rajas. Iptacopanist võib saada esimene sihipärane ravi, mis aeglustab C3G-dialüüsi kulgu. 2021. aasta oktoobris andsid Briti ravimite ja tervishoiutoodete reguleerimise agentuur (MHRA), riiklik tervise ja kliinilise optimeerimise instituut (NICE) ja Šoti meditsiiniliit (SMC) iptacopanile ühiselt&kvoodi; innovatsioonipass" C3G raviks."kvalifikatsioonid.

Väljakuulutatud ASN-i aastakoosolek on avatud, 2 kohorti, mitte-randomiseeritud 2. faasi uuring, mille eesmärk on hinnata iptakopaani' ravi C3G patsientidel, kellele ei ole veel neerusiirdamist tehtud (kohort A) ja kes on saanud neerusiirdamise ja neile tehakse seejärel elundisiirdamine. C3G retsidiiviga patsientide efektiivsus, ohutus ja farmakokineetika (kohort B). Uuringus said patsiendid lisaks taustravile ka suukaudset iptakopaani (200 mg kaks korda päevas) 12 nädala jooksul. A-kohordi esmane tulemusnäitaja oli proteinuuria vähenemine (mõõdetud UPCR-iga 24h) algtasemest 12. ravinädalani. B-kohordi esmane tulemusnäitaja oli neerubiopsia C3 ladestumise skoori muutus algtasemest 12. nädalani (immunofluorestsentsmikroskoopia põhjal). Pärast uuringu lõppu saavad kõik patsiendid pikaajalises jätkuuuringus (NCT03955445) valida pideva iptakopaanravi.

Lõplik analüüs näitas, et: (1) A-kohordi patsientidel (n=16) vähenes proteinuuria 12. ravinädalal oluliselt 45% võrreldes algtasemega (mõõdetud UPCR 24h, p=0,0003); (2) kohordi B patsientidel (n=7) vähenes 12. ravinädalal C3 valgu ladestumine algtasemega võrreldes oluliselt (mõõdetuna neerubiopsia C3 skoori järgi, p=0,0313). (Märkus: 11 patsienti registreeriti kohordi B, kuid ainult 7 patsiendil on andmed C3 valgu ladestumise esmase tulemusnäitaja analüüsimiseks)

Lisaks näitasid mõlemad kohordid 12-nädalase ravi jooksul tugevat ja pidevat komplemendi asendusraja aktiivsuse ja seerumi C3 taseme normaliseerumist. Kahe kohordi koondandmetes, mida hinnati hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR), püsis neerufunktsioon pärast 12 nädalat stabiilsena (keskmine tõus 1,04 ml/min võrreldes algtasemega). Varem esitatud pikaajalise pikendatud uuringu (NCT03955445) andmed näitasid, et 7 6 kuud ravitud patsiendi neerufunktsioon oli sel ajal säilinud, mis näitab, et pikendatud iptakopaanravi võib pikendada või isegi ära hoida neerupuudulikkuse tekkimist.

Lõppanalüüsis oli iptakopaan hea ohutus ja talutavus ning iptakopaaniga kahtlustatavalt seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud.

Edwin Wong, Ühendkuningriigi Newcastle'i ülikooli nefroloog, uuringu juhtivteadur, ütles:"ASN aastakoosolekul avaldatud andmed kirjeldasid üksikasjalikult iptakopaani potentsiaali C3G-patsientide ravis ja potentsiaali C3G retsidiiviga patsientide ravi pärast neerusiirdamist. Need tulemused on sellised tulemused. See on oluline C3G-patsientide jaoks, kuna proteinuuria on neeruhaiguse progresseerumise peamine riskiprognoos ning C3-valgu ladestumine põhjustab lõpuks põletikku ja neerukahjustusi."

John Tsai, ülemaailmse ravimiarenduse juht ja Novartis Pharmaceuticalsi peaarst, ütles: "C3G on laastav haigus. Patsiente võib lõpuks oodata neerudialüüs või neerusiirdamine. Kuna praegu heakskiidetud ravi puudub, võib see neerufunktsiooni aeglustada. Ebaõnnestumise progresseerumise raviks on märkimisväärsed rahuldamata meditsiinilised vajadused. Need andmed näitavad, et iptakopaan võib tugevalt ja spetsiifiliselt pärssida C3G peamist tõuketegurit - komplemendi alternatiivset rada. Tulemused näitavad ka, et iptakopaanil on potentsiaal pakkuda esimesi C3G patsiente Sihtravi eesmärgil värbame aktiivselt patsiente osalema 3. faasi võtmeuuringus appEAR-C3G."

iptakopaani keemiline struktuur

iptakopaan on oma klassis esimene, suukaudne, tugev, selektiivne, väikese molekuliga ja pöörduv B-faktori inhibiitor. Faktor B on võtmetähtsusega seriinproteaas komplemendi süsteemi alternatiivses rajas.

Praegu töötatakse iptakopaani välja paljude komplemendist tingitud neeruhaiguste (CDRD) raviks, millel on märkimisväärsed rahuldamata meditsiinilised vajadused, sealhulgas C3G, IgA nefropaatia, atüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom (aHUS), membraanne nefropaatia (MN) ja haruldane paroksüsmaalne verehaigus. öine hemoglobinuuria (PNH).

Avaldatud 2. faasi andmed näitasid, et: (1) IgAN-i ravi iptakopaaniga vähendas proteinuuria ja stabiliseeris neerufunktsiooni; (2) C3G ravi vähendas hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) languse kiirust ja stabiliseeris neerufunktsiooni; (3) PNH ravi vähendab oluliselt intravaskulaarset ja ekstravaskulaarset hemolüüsi, võimaldades enamikul patsientidel saavutada kiire ja pikaajaline paranemine ilma vereülekandeta.

Kuigi Novartisel on neerusiirdamise ravis 35-aastane ajalugu, on iptakopaan esimene CDRD ravimeetod neeruhaiguste ravis. Novartise eesmärk on muuta ravi lähenemisviisi, keskendudes nende haruldaste ja progresseeruvate haiguste ühele peamisele tõukejõule, mis võib pikendada CDRD-ga patsientide mittedialüüsitavat eluiga.