Pfizer Hedgehogi tee inhibiitor Daurismo on heaks kiitnud EL!

Pfizer teatas hiljuti, et Euroopa Komisjon on heaks kiitnud vähivastase ravimi Daurismo (glasdegib) koos madala annusega tsütarabiini (LDAC) keemiaraviga äsja diagnoositud (uue või sekundaarse) täiskasvanud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide ( AML), kes ei sobi tavapärase keemiaravi jaoks. Heakskiit põhineb II faasi BRIGHT 1003 uuringu tulemustel. Andmed näitavad, et võrreldes LDAC-iga on Daurismo + LDAC üldise elulemuse (OS) peaaegu kahekordistanud (8,3 kuud vs 4,7 kuud) ja vähendanud oluliselt surmaohtu.54%.

Daurismo on üks kord päevas manustatav Hedgehogi signaaliradade inhibiitor, mille USA FDA kiitis heaks novembris 2018. See ravim on esimene Hedgehogi signaaliradade inhibiitor, mis on heaks kiidetud AML raviks. See sobib esmaselt diagnoositud 2. tüüpi AML-i täiskasvanud patsientide LDAC-raviga: (1) eakad AML-patsiendid ≥75-aastased; (2) Täiskasvanud AML-iga patsiendid, kes muude haiguste esinemise tõttu ei sobi intensiivseks induktsioonkeemiaraviks.

Tuleb märkida, et Daurismo ravimi sildil on musta kasti hoiatus: (1) Daurismo võib põhjustada embrüo ja loote surma või tõsiseid sünnidefekte. Ravimil on loomkatsetes ilmnenud embrüotoksilisus, lootetoksilisus ja teratogeensus. Seks. (2) Enne ravi alustamist Daurismoga tuleks reproduktiivse potentsiaaliga naistega teha rasedustestid. Naispatsientidel on soovitatav kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit vähemalt 30 päeva jooksul pärast ravi Daurismo'ga ja pärast viimast annust. (3) Naistel on potentsiaalne oht Daurismot paljastada meeste sperma kaudu. Meespatsiendid peaksid kasutama kondoome seksuaalse tegevuse ajal rasedate või reproduktiivse potentsiaaliga naistega Daurismo võtmise viimasel perioodil ja vähemalt 30 päeva pärast viimast annust, et vältida naiste potentsiaalset kokkupuudet ravimitega.

Daurismo pärsib Hedgehogi signaaliülekande rada, seodes ja pärssides Smoothened (SMO) valku. SMO valk on transmembraanne valk, mis osaleb Hedgehogi signaali ülekanderajas, millel on embrüogeneesis ülioluline roll. Kuid täiskasvanutel arvatakse, et Siili signaaliülekandetee ebanormaalne aktiveerimine aitab kaasa vähi tüvirakkude tekkele ja ellujäämisele ning mängib rolli mitut tüüpi vähktõve, sealhulgas tahkete kasvajate ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate esinemises ja arengus. Inimese AML ksenotransplantatsiooni hiiremudelis on Daurismo koos madala annusega tsütarabiiniga (LDAC) tõhusam kasvaja mahu kasvu pidurdamise toime kui Daurismo või LDAC üksi, vähendades samal ajal ka luuüdis CD45+ / CD33+ .

Praegu arendab Pfizer veelgi Daurismo kliinilist arengut mitmesuguste haiguste raviks. Kliiniliste uuringute andmestiku andmetel hõlmavad ravimi&# 39 käimasolevad kliinilised uuringud: äsja diagnoositud glioblastoomi ravi, kroonilise siiriku-peremehe vastu haiguse ravi koos kahe standardse detsitabiini raviskeemiga kõrge riskiga eakate AML-i raviks patsiendid, retsidiiv või refrakterne AML.

Daurismo (glasdegib + maleiinhape; pildi allikas: Daurismo retsepti etikett)

Rahvusvahelise vähktõve arendamise turu Pfizer piirkondlik president Masum Hossain ütles:" Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide hooldusstandard on intensiivne keemiaravi, kuid paljude eakate patsientide ja nende jaoks, kellel on enne diagnoosimist teatud tervislikud seisundid, pole see valik . Euroopa Komisjoni Daurismo heakskiidu kaudu oleme uhked, et täidame veelgi oma aastakümnetepikkust pühendumust verevähihaigetele pakkuda seda uut ravivõimalust teatud ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele, kellel on piiratud Euroopa ravivõimalused."

MD Valencia osariigis Lafite ülikooli haiglas raviarstina töötava arsti Pau Montesinose sõnul." BRIGHT 1003 uuring näitas, et Daurismo koos madala annusega tsütarabiiniga kahekordistas üldist elulemust võrreldes ainult madala annusega tsütarabiiniga. Varem ravitud äge müelogeensus, mis ei suuda intensiivset keemiaravi taluda. Leukeemiaga patsiendid vajavad kiiremas korras uusi ravivõimalusi. Ma ootan selle uue teraapia kasutamist sobivate AML-i patsientide ellujäämise pikendamiseks."

BRIGHT 1003 on pöördeline, randomiseeritud, avatud, mitmekeskne, rahvusvaheline II faasi kliiniline uuring. Kokku osales 116 uut või sekundaarset AML-i täiskasvanut, kes polnud varem ravi saanud ja kes ei saanud intensiivset keemiaravi. Uuringus jaotati need patsiendid juhuslikult kahte ravirühma suhtega 2: 1, üks rühm sai Daurismo + LDAC ja teine ​​rühm LDAC. 78-st Daurismo + LDAC-ravi saanud patsiendist enam kui pooltel (51%, 40) oli sekundaarne AML või neil tekkis AML varasema vere- / luuüdihaiguse või varasema vähivastase ravi tõttu, neist 40 patsiendist üksteist patsiendid olid saanud hüpometüleerimisravi. Varasemate andmete kohaselt on nende patsientide prognoos väga halb ja ravivõimalused piirduvad kliinilistes uuringutes osalemise või palliatiivse raviga.

Uuringu tulemused näitasid, et Daurismo + LDAC-raviga kahekordistasid Daurismo + ravi intensiivse keemiaraviga peaaegu üldist elulemust võrreldes LDAC-iga (keskmine OS: 8,3 kuud vs 4,3 kuud, HR=0,463 , 95% CI: 0,299-0,717). See erinevus näitab, et võrreldes LDAC-rühma patsientidega vähenes Daurismo + LDAC-rühmas surmarisk 54% (ühepoolne p-väärtus=0,0002).

Uuringus hõlmasid Daurismot saanud patsientide seas kõige levinumad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥20%) aneemiat (45,2%), verejooksu (45,2%), neutropeeniat (35,7%) ja iiveldust (35,7%), söögiisu vähenemist. (33,3%), väsimus (30,9%), lihaskrambid (30,9%), trombotsütopeenia (30,9%), palavik (29,7%), kõhulahtisus (28,5%), kopsupõletik (28,5%), haistmishäired (26,1%), perifeerne tursed (26,1%), kõhukinnisus (25,0%), kõhuvalu (25,0%), lööve (25,0%), hingeldus (25,0%), oksendamine (21,4%), kehakaalu langus (20,2%). Daurismoga ravitud patsientide seas olid kõige levinumad annused vähendanud kõrvaltoimed: lihasspasmid (4,7%), väsimus (3,5%), neutropeenia (3,5%), aneemia (2,3%) ja trombotsütopeenia (2,3%). , EKG QT pikenemine (2,3%). Daurismoga ravitud patsientide seas olid kõige levinumad püsivast katkestamisest põhjustatud kõrvaltoimed kopsupõletik (5,9%), neutropeenia (3,5%) ja iiveldus (2,3%).