Teadlased on välja töötanud uue põlvkonna BCR-ABL kinaasi inhibiitoreid, mis ületavad imatiniibi resistentsuse

Hiina Teaduste Akadeemia Hefei uurimisinstituudi tervise- ja meditsiinitehnoloogia instituudi teadur Liu Qingsong on kroonilise müelogeense leukeemia (KML) ravimisel teinud uusi edusamme ja töötanud välja uue põlvkonna BRC-ABL kinaasi inhibiitorid, mis suudavad imatiniibi CHMFL-48 mitmete resistentsusmutatsioonide ületamiseks avaldati seonduvad uurimistulemused Internetis European Journal of Pharmacology.

Krooniline müelogeenne leukeemia on pahaloomuline luuüdi vereloome tüvirakkude kasvaja, mis moodustab umbes 15% täiskasvanutel esmakordselt tekkivatest leukeemiatest. BCR-ABL sulandgeen on peamine CML-i põhjustav tegur, seetõttu on seda ravimi sihtmärgina laialdaselt uuritud. Esimese turustamiseks heaks kiidetud BCR-ABL inhibiitorina on imatiniibi edukalt kasutatud CML-i esmavaliku ravis. Uuringud on aga näidanud, et pikenenud ravimiajaga on kliinikus sihtmärgi tõttu vältimatu teine ​​kord. Mutatsioonidest põhjustatud ravimiresistentsus. Ehkki teise rea ravimid, nagu dasatiniib, suudavad ületada mõned resistentsusmutatsioonid, ei suuda nad ületada BC3-ABL väravavahi T315I mutatsiooni. Kuigi kolmanda rea ​​ravim panatiniib suudab T315I mutatsiooni ületada, suurendab see venoosse trombemboolia, arteriaalse hüpertensiooni ja raske arteriaalse oklusiooni riski, piirates selle kliinilist rakendust. Seetõttu on olulise kliinilise väärtusega BCR-ABL inhibiitori väljatöötamine, mis suudab ületada imatiniibi mitmed resistentsusmutatsioonid ja millel on hea ohutus.

Teadlased kasutasid arvutipõhist ravimikujundust ja töötasid struktuuri optimeerimise abil välja väga aktiivse väikese molekuli CHMFL-48. Valgu- ja rakutaseme uuringud on näidanud, et CHMFL-48 suudab tõhusalt pärssida metsiktüüpi BCR-ABL (wt) kinaasi ja imatiniibile resistentsete mutatsioonide seeriat, sealhulgas T315I, F317L, E255K, Y253F ja M351T. Metsiktüüpi BCR-ABL ja BCR-ABL mutantsete rakkude signaaliradade tuvastamisel leiti, et CHMFL-48 võib oluliselt pärssida BCR-ABL ja selle allavoolu asuvate signaaliradade, näiteks STAT5 ja CRKL, autofosforüülimist; ja blokeerida rakutsükkel faasis G0-G1 indutseeritakse raku apoptoos. In vivo farmakodünaamilised katsed näitavad, et CHMFL-48 võib oluliselt pärssida hiire subkutaanselt siirdatud kasvajate kasvu, mille on konstrueerinud K562 rakud annuses 25 mg / kg / päevas, ja kasvaja inhibeerimise määr (TGI) võib ulatuda 100% -ni. P210-T315I BaF3 rakkude konstrueeritud hiire mudel näitas samuti head kasvajavastast toimet. Annuses 100 mg / kg / päevas võib kasvaja inhibeerimise määr ulatuda 48% -ni.