Roche Evrysdi taotles noteerimist Jaapanis ja on läbivaatamisel Hiinas!

Chugai Pharma, Jaapani ravimifirma kontrollib Roche, teatas hiljuti, et ta on esitanud uue narkootikumide taotluse (NDA) risdiplam Jaapani tervishoiu-, töö- ja hoolekandeministeeriumi (MHLW) raviks seljaaju lihasatroofia (SMA). Jaapanis andis MHLW ritodimusravimi nimetuse SMA raviks märtsis 2019 ning narkootikumide nDA suhtes kohaldatakse eelisjärjekorras läbivaatamist.

Selle aasta augustis kiitis USA FDA risdiplami (margitoote nimi: Evrysdi) heaks 2 kuu vanuste ja vanemate SMA patsientidega laste ja täiskasvanute raviks. Evrysdi on vedel preparaat, mida võib manustada suu kaudu või toitmistoru kaudu kodus üks kord päevas. Ravimit saab kasutada imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute igat tüüpi (tüüp 1, tüüp 2, ja tüüp 3) SMA.

Väärib märkimist, et Evrysdi on esimene suukaudne ravi SMA ja esimene SMA ravi, mida saab manustada kodus. Evrysdi on motoorne neuron elulemuse geen 2 (SMN2) mRNA splicing modifikaatorit, mis ravib SMA-d, suurendades motoorse neuroni elulemuse valgu (SMN) tootmist. SMN valk jaotub kogu keha ja on oluline säilitada terve motoorseid neuronite ja kasutamise.

Kahes kliinilises uuringus paranes Evrysdi kliiniliselt oluliselt motoorset funktsiooni eri vanuses ja haiguse raskusastmega SMA patsientidel (sealhulgas I, tüüp 2 ja 3). Imikud ravitakse Evrysdi saab istuda vähemalt 5 sekundit ilma toetuseta, mis on ühine oluline liikumise verstaon loomulik kulg SMA haigus. Lisaks parandas Evrysdi looduslooga võrreldes elulemust ilma püsiva ventilatsioonita 12 ja 23 kuu möödudes.

Kui Evrysdi heaks kiideti, FDA välja ka haruldane pediaatria prioriteet läbivaatamise vautšer (PRV) jaoks Roche's Genentech. Osana jätkuvast pühendumisest SMA patsientidele esitas Genentech ka turundustaotlused Brasiilias, Tšiilis, Indoneesias, Venemaal, Lõuna-Koreas, Hiinas (mandri- ja Taiwanikeeles).

Dr Osamu Okuda, president ja tegevjuht Chugai Pharmaceutical, ütles: "Nagu esimene suukaudne ravim raviks SMA, risdiplam on osutunud tõhusaks imikutel ja täiskasvanud patsientidel kahes kliinilises uuringus tüüp 1, tüüp 2 ja tüüp 3 SMA. Kliiniliselt oluline ravitoime. Usun, et risdiplam annab olulise panuse SMA ravisse ja selle efektiivsus on tõestatud. Me teeme kõvasti tööd, et saada risdiplaami regulatiivne heakskiit, et anda see uus suukaudne ravi Jaapani SMA patsientidele niipea kui võimalik."

Risdiplam heaks kiitnud USA FDA ja NDA esitatud Jaapanis põhinevad andmed 2 kliiniliseuuringu. Need 2 uuringut esindavad laia sma populatsioonide valikut reaalses maailmas: FIREFISH uuring viidi läbi sümptomaatilistel imikutel 2- 7 kuud, SUNFISH Uuring viidi läbi lastel ja täiskasvanutel vanuses 2- 25. Nende hulgas on SUNFISH uuring esimene ja ainus platseebokontrolliga uuring, milles osales 2.

——FIREFISH uuringus: (1) Mõõdetuna Bailey imiku ja väikelapse arendusskaala (BSID-III) kolmanda väljaande abil, oli 41% (7/17) terapeutilist annust saanud imikutest võimelised istuma vähemalt 5 sekundit ilma toetuseta. (2) 90% (19/21) imikutest võib püsiventilatsioonita 12- kuulise ravi ajal püsiventilatsioonita ellu jääda ja on 15 kuud või vanemad. (3) 81% (17/21) imikutest võib püsima jääda ilma püsiva ventilatsioonita pärast vähemalt 23- kuulist ravi ja on 28 kuud või vanemad (mediaan 32 kuud; vahemik 28...45 Kuud). Töötlemata infantiilse SMA loomulikul anamneesil ei saa imikud üksi istuda ja ainult 25% imikutest jääb pärast 14 kuu vanuseks saamist püsiventilatsioonita ellu.

——SUNFISH-uuringus: (1) Mootori funktsiooni mõõtmise kasutamine 32 skaala (MFM-32) üldskoori mõõtmine, võrreldes platseeborühmaga oli Eevrysdi- ravi saanud lastel ja täiskasvanutel kliiniliselt oluline motoorne funktsioon 12 kuu möödudes Oluline ja statistiliselt oluline paranemine (vastavalt 1, 36 punkti [95% CI: 0,61,2,11] vs - 0,19 punkti [95% CI: -1,22, 0,84]; keskmine erinevus: 1,55 punkti, p=0,0156). (2) Võrreldes algtasemega parandas ülajäsemete motoorset funktsiooni modifitseeritud ülajäsemete mooduli (RULM) mõõtmisega (erinevus: 1,59 punkti, p=0,0028), mis on uuringu sekundaarne sõltumatu motoorse funktsiooni lõpp-punkt.

Kahes uuringus on Evrysdi efektiivsus ja ohutus. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on palavik, kõhulahtisus ja lööve. Imikute algusega SMA, kõige sagedasemad kõrvaltoimed on sarnased, lisaks ülemiste hingamisteede infektsioonid, kopsupõletik, kõhukinnisus, ja oksendamine. Kummastki uuringust ei leitud raviga seotud ohutusleide, mis viisid uuringust loobumiseni.

Risdiplaami keemiline struktuur (pildi allikas: medchemexpress.cn)

Evrysdi on suukaudne vedelik. Selle toimeaine risdiplam on Survival Motor Neuron Gene 2 (SMN2) splicing modifikaatori eesmärk on pidevalt suurendada ja säilitada SMN valgu taset kesknärvisüsteemi ja perifeersete kudede. Üha rohkem kliinilisi tõendeid näitavad, et SMA on mitme süsteemi haigus, ja kaotus SMA valk võib mõjutada paljukudesid ja rakke väljaspool kesknärvisüsteemi. Pärast suukaudset manustamist esineb risdiplam süsteemselt ja võib pidevalt suurendada SMN- valgu taset kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes. On tõestatud, et parandada motoorset funktsiooni patsientidel tüüp 1, tüüp 2, ja tüüp 3 SMA.

Osana koostöös SMA Foundation ja PTC Therapeutics, Genentech viinud kliinilist arengut Evrysdi. Osana suuremahulisest, ulatuslikust ja tugevast kliinilisest uuringust SMA valdkonnas viib Evrysdi läbi uuringuid rohkem kui 450 inimesel. Projekt hõlmab imikuid vanuses 2 kuud kuni 60-aastased erinevate sümptomite ja motoorsete funktsioonidega, nagu skolioos või liigesekontraktarvete, samuti patsiente, kes on varem saanud muid SMA ravimeetodeid. Ravimi kliiniliste uuringute populatsioon on mõeldud esindama laia, reaalset SMA-haiguse populatsiooni, et tagada kõigile sobivatele patsientidele ravi.

Praegu viib Roche läbi 4 ülemaailmset mitmekeskuselist kliinilist uuringut (SUNFISH[NCT02908685], FIREFISH[NCT02913482], JEWELFISH[NCT03032172], RAINBOWFISH[NCT03779334]), et hinnata igat liiki Evrysdi ravi (tüüp 1, tüüp 2, tüüp 3) SMA ja presümptomaatilise SMA efektiivsus ja ohutus vastsündinutel.

Spinraza: Maailma esimene SMA ravi narkootikumide, heaks kiidetud Hiinas

SMA on motoorne neuron haigus, mis põhjustab lihasnõrkusja atroofia. Haigus on autosoomne retsessiivne geneetiline haigus, mida põhjustavad geneetilised defektid. See võib kahjustada lihaseid ümber patsiendi keha. Patsiendi peamine ilming on süsteemne lihasatroofia ja nõrkus. Keha kaotab järk-järgult erinevaid motoorseid funktsioone, isegi hingamine ja neelamine. SMA on number üks geneetilise haiguse tapja imikutel alla 2 aastat. Haigus on suhteliselt levinud "haruldane haigus", mille levimus on 1:6000-1:10000 vastsündinutel. Vastavalt sellega seotud aruanded, praegune arv SMA patsientidel Hiinas on umbes 3-5 miljonit.

2016. aasta detsembris kiideti heaks Biogeni ja tema partneri Ionise väljatöötatud ravim Spinraza (nusinersen) ning temast sai maailma esimene ravim SMA raviks. Ravim on antisense oligonukleotiid (ASO). Seda manustatakse intratekaalse süsti ja toimetab ravimi otse tserebrospinaalvedelik (CSF) ümber seljaaju. See muudab SMN2 pre- messenger RNA (pre- mRNA) viilutamist ja suurendab täielikult toimiva SMN- valgu tootmist. SMA patsientidel ei põhjusta SMN- valgu ebapiisav tase seljaaju motoorse neuroni funktsiooni halvenemist. Kliinilistes uuringutes parandas Ravi Spinraza oluliselt SMA patsientide motoorset funktsiooni.

2019. aasta mais kiideti heaks Novartise geeniteraapia Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), saades maailma esimeseks SMA geeniteraapiaks. Ravim takistab haiguse progresseerumist, väljendades pidevalt SMN-valku pärast ühekordset intravenoosset infusiooni, mis võib lahendada SMA algpõhjuse ja parandab eeldatavasti patsientide elukvaliteeti pikas perspektiivis.

Hiina turul kiideti Spinraza heaks veebruari lõpus 2019 5q seljaaju lihasatroofiaga patsientide raviks . See heakskiit muudab Spinraza esimene ravim raviks SMA Hiina turul. 5q-SMA on kõige levinum SMA, mis moodustab umbes 95% kõigist SMA juhtudel. Seda tüüpi SMA on põhjustatud mutatsioon SMN1 (survival motor neuronite valk 1) geeni kromosoomi 5, seega nimi 5q-SMA .