Takeda Maribavir saab prioriteetse ülevaate USA FDA-lt

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks viirusevastase ravimi maribaviiri (TAK-620) uue ravimitaotluse (NDA) ja andis prioriteetse ülevaate, mida kasutatakse tahkete elundite siirdamisel (SOT) ). Või hematopoeetiliste rakkude siirdamise (HCT) retsipiendid ravile allumatu, ravimiresistentsuse (R / R) tsütomegaloviiruse (CMV) infektsiooniga või ilma. Heakskiidu korral on maribaviir ainus ja ainus ravim, mida siirdatud patsiendid R / R CMV infektsiooni raviks pärast siirdamist kasutavad.

CMV on β herpesviiruse alamperekonna DNA viirus, millel on kõrge liigispetsiifilisus. Inimesed on inimese tsütomegaloviiruse (HCMV) ainus peremeesorganism. CMV on levinud viirus, mis võib nakatada igas vanuses inimesi. 40. eluaastaks on CMV-ga nakatunud enam kui pooled täiskasvanutest ja enamikul neist pole sümptomeid ega märke. Nõrgenenud immuunsusega inimestel (sealhulgas elundi- või tüvirakkude siirdamise saajad) on CMV-nakkus tõsine kliiniline komplikatsioon, mis võib viia koe invasiivse haiguseni ja lõppeda surmaga. CMV raviks võib kasutada olemasolevaid viirusevastaseid ravimeetodeid, kuid nende ravimeetodite kasutamine võib olla piiratud kõrvaltoimete ja / või ravimiresistentsuse tõttu.

Maribaviir on suu kaudu biosaadav tsütomegaloviiruse (CMV) ühend. Praegu on see ainus kliinilise arengu 3. faasis, mida kasutatakse tahkete elundite siirdamisel (SOT) või hematopoeetiliste rakkude siirdamisel (HCT) siirdamisjärgsete viirusevastaste ravimite raviks CMV infektsiooni / haigusega patsientidel. Maribaviir on ainus CMV viirusevastane ravim, mis on suunatud ja pärsib UL97 valgukinaasi ja selle looduslikku substraati. Praegune CMV juhtimine on seotud keeruliste kompromissidega, sealhulgas toksilisuse ja vireemia kliirensiga. Heakskiidu korral on maribaviiril võimalik pärast siirdamist refraktaarse CMV ravi uuesti määratleda, hoolimata resistentsusest.

maribaviiri NDA põhineb 3. faasi kesksel uuringul TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), mille peamised tulemused tehti teatavaks selle aasta veebruaris toimunud siirdamise ja rakuteraapia (TCT) konverentsil 2021 ning alagrupi analüüsi tulemused olid avaldatud tänavu märtsis aastal 2021. Kuulutatud välja Euroopa vere- ja luuüdisiirdamise seltsi (EBMT) 47. aastakoosolekul. Peamised tulemused näitavad, et maribaviiri efektiivsus on tavalise viirusevastase raviga võrreldes kõrgem, saavutades uuringu esmase ja peamise sekundaarse tulemusnäitaja. Lisaks on maribaviiril madalam raviga seotud toksilisus võrreldes tavapäraste viirusevastaste ravimitega. Alarühma analüüsi tulemused toetavad efektiivsuse tulemusi kogu randomiseeritud populatsioonis.

Takeda asepresident ja globaalse maribaviiri projekti juht Obi Umeh ütles: „CMV on siirdatud retsipientide seas üks levinumaid viirusnakkusi. Praegu on viirusevastase ravi võimalused piiratud. Arstid peavad olema viiruse eemaldamise ja kõrvaltoimete haldamise suhtes ettevaatlikud. Tasakaal, mis võib mõjutada patsiendi hooldust ja siirdamise tulemusi. FDA heakskiit NDA-le on oluline verstapost maribaviiri projekti edasiliikumisel. Heakskiidu korral võib maribaviir muuta siirdamisjärgset CMV-ravi maastikku."

maribaviiri molekulaarne struktuur

TAK-620-303 uuring viiakse läbi tulekindlate siirdatud retsipientidega, ravimresistentsuse (R / R) tsütomegaloviiruse (CMV) nakkuse / haigusega või ilma, ning uuritakse viirusevastast ravimit TAK-620 (maribaviir). ) Ja võrreldi tavapäraseid viirusevastaseid ravimeid (uurija [IAT] määratud ravi, kombinatsioon ühest või enamast järgmistest ravimitest: gantsükloviir [gantsükloviir], valgantsükloviir [valgantsükloviir], foskarnett [foskarnett], lääne-dofoviir [tsidofoviir]). . Uuringu esmane tulemusnäitaja on CMV vireemia kliirensi määr, mis kinnitati 8. ravinädalal (raviperioodi lõpp), ja peamine sekundaarne tulemusnäitaja on CMV kliirensi määr ja sümptomite kontroll kuni 16. nädalani.

Uuringu kogu uuringupopulatsiooni tulemused näitasid, et maribaviir oli CMV vireemia kliirensi kiiruse poolest parem kui tavapärane viirusevastane ravi uuringu 8. nädalal. Täpsemalt: uuringu kaheksandal nädalal siirdatud retsipientide seas, kes said viirusevastast ravi, koos ravimiresistentsusega (R / R) või ilma, CMV haigus / infektsioon, nende patsientide osakaal, kes saavutasid kinnitatud CMV vireemia kliirens (55,7%, n=131/235) oli enam kui kaks korda tavalisest ravigrupist (23,9%, n=28/117) (korrigeeritud erinevus [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

Alagrupianalüüsi andmed näitasid, et siirdatud retsipientide seas, kes olid uuringu alguses kontrollitud genotüübi suhtes resistentseks CMV infektsiooniks, oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid CMV vireemia kliirensi uuringu 8. nädalal (raviperioodi lõpus). ), raviti maribaviiriga. Rühm (62,8%, 76/121) oli rohkem kui 3 korda suurem IAT-ravi rühmast (20,3%, 14/69) (korrigeeritud erinevus [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Selles uuringus näitasid maribaviiriga ravitud siirdatud retsipiendid raviga seotud toksilisust vähem, mis on tavalises viirusevastases ravis tavaline. Täpsemalt oli maribaviiriga ravitud siirdatud retsipientidel raviga seotud neutropeenia esinemissagedus väiksem kui valgantsikloviiri / gantsükloviiriga ravitud siirdatud retsipientidel (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), võrreldes foskarnettiga ravitud siirdatud retsipientidega. on raviga seotud ägeda neerukahjustuse esinemissagedus väiksem (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). Kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedus oli mis tahes ravitasemel maribaviiri rühmas ja tavapärases ravirühmas vastavalt 97,4% (228/234) ja 91,4% (106/116). Maribaviiri rühmas olid kõige tavalisemad TEAE düsgeusia (35,9%, 84/234), iiveldus (8,5%, 20/234) ja oksendamine (7,7%). TEAE esinemissagedus maribaviiri rühmas ja tavapärases ravirühmas, mis viisid uuritava ravimi katkestamiseni, olid vastavalt 13,2% (31/234) ja 31,9% (37/116). Raviga seotud tõsiste TEAE-de tõttu oli 2 surmajuhtumit (1 igas ravirühmas).

Tsütomegaloviirus (CMV) on beeta herpesviirus, mis tavaliselt nakatab inimesi; 40% -100% täiskasvanud elanikkonnast on seroloogiliste tõenditega varasema nakkuse kohta. CMV on tavaliselt kehas latentne ja asümptomaatiline, kuid võib immunosupressiooni ajal uuesti aktiveeruda. Inimestel, kellel on kahjustatud immuunsüsteem, võivad tekkida tõsised haigused, sealhulgas patsiendid, kes saavad immunosupressiivseid aineid, mis on seotud erinevate siirdamistega, näiteks hematopoeetiliste rakkude siirdamine (HCT) või tahkete organite siirdamine (SOT). Hinnanguliselt igal aastal 200 000 täiskasvanud siirdamise hulgas on CMV üks levinumaid viirusnakkusi siirdatud retsipientidel. Hinnanguline esinemissagedus SOT-siirdatud retsipientidel on 16–56% ja HCT-siirdatud retsipientide esinemissagedus 30–70%. Siirdatud retsipientidel võib CMV taasaktiveerimine põhjustada tõsiseid tagajärgi, sealhulgas siirdatud elundite kaotust, ja äärmuslikel juhtudel võib see lõppeda surmaga. Olemasolevad CMV infektsiooni ravimeetodid pärast siirdamist võivad näidata tõsiseid kõrvaltoimeid, vajada annuse kohandamist või ei suuda viiruse replikatsiooni piisavalt pärssida. Lisaks võib olemasolev ravi vajada manustamise tõttu haiglaravi või seda pikendada.

Maribaviir kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse bensimidasooli nukleosiidideks ja mille eesmärk on CMV UL97 proteiinkinaasi pärssimine, mõjutades seeläbi potentsiaalselt mitmeid CMV replikatsiooni võtmeprotsesse, sealhulgas viiruse DNA replikatsiooni, viiruse geeniekspressiooni, kapseldamist ja küpsetamist. nakatunud raku tuumast.

Maribaviir on suukaudne biosaadav viirusevastane ravi, mis on praegu III faasi kliinilises staadiumis ja milles hinnatakse hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist (HSCT) või tahkeid elundeid, millega kaasneb CMV infektsioon ja mis on resistentsed või refraktaarsed praeguste CMV standardsete ravivastaste ravimite suhtes. SOT) saajad. Praegu pole maribaviiri heaks kiitnud ükski riik. Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus on maribaviirile antud harva kasutatavate ravimite nimetus (ODD) kliiniliselt raske CMV vireemia raviks kõrge riskiga patsientide rühmades ja CMV haiguse raviks immuunpuudulikkusega patsientidel. Ameerika Ühendriikides anti maribaviirile siirdatud retsipientidele ka läbimurre ravimitähis (BTD), et ravida CMV-nakkusi, mis on resistentsed või refraktaarsed varasemate ravimeetodite suhtes. Hiinas sai maribaviir kaudse kliiniliste uuringute loa 2020. aasta aprillis ja selle arengunäidustused on järgmised: CMV-nakkuste või haiguste raviks.