Takeda esimene NAE inhibiitor Pevonedistat pälvis FDA läbimurdelise narkokvalifikatsiooni!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) teatas hiljuti, et USA toidu- ja ravimiamet (FDA) on andnud pevonedistaati läbimurde ravimimääramise (BTD) kõrge riskiga müelodüsplastilise sündroomi (HR-MDS) patsientide raviks.

pevonedistaat on esmaklassiline NEDD8 aktiveeriva ensüümi (NAE) inhibiitor. Sellel on potentsiaali saada HR-MDS-ga patsientide jaoks esimeseks uuenduslikuks raviks enam kui kümne aasta jooksul ja see laieneb siiani, piirdudes madala metüülrühmaga. HMA monoteraapia ravivõimalused. Isegi praeguse raviplaani korral on HR-MDS patsientide raviefekt endiselt väga nõrk.

BTD on uus ravimite ülevaatamise kanal, mille FDA lõi 2012. aastal. Selle eesmärk on kiirendada tõsiste või eluohtlike haiguste ravi väljatöötamist ja ülevaatamist ning on olemas kliinilisi tõendeid selle kohta, et ravim võib oluliselt parandada haiguse seisundit võrreldes sellega. olemasolevate raviainetega. Uus ravim. BTD-st saadud ravimeid saab arendusprotsessi käigus saada tihedamalt, kaasa arvatud FDA kõrged ametnikud, tagamaks, et patsientidele pakutakse uusi ravivõimalusi võimalikult lühikese aja jooksul.

FDA andis pevonedistati BTD Pevonedistat-2001 II faasi uuringu (NCT02610777) lõppanalüüsi põhjal. Uuringus hinnati pevonedistati efektiivsust koos asatsitidiini ja asatsitidiiniga haruldaste leukeemiate (sealhulgas HR-MDS) ravis. FDA uuris mitut tulemusnäitajat, sealhulgas üldine elulemus (OS), sündmustevaba elulemus (EFS), täielik remissioon (CR) ja vereülekande sõltumatus, samuti kõrvaltoimete profiilid. See BTD akrediteerimine tähistab potentsiaalset paranemist HR-MDS patsientide vajaduste rahuldamisel, kellel on vähe ravivõimalusi ja piiratud eelised.

Pevonedistat-2001 uuringu andmed on teada antud ASCO 56. aastakoosolekul ja EHA 25. aastakoosolekul. Tulemused näitasid, et kõrge riskiga MDS-ga patsientide (n=67) korral oli pevonedistati + asatsitidiini kombinatsioonravi grupp parem kui asatsitidiini ühe toimeainega rühm mitmetes tulemusnäitajates, sealhulgas: keskmine OS (23,9 kuud vs 19,1 kuud) ; p=0,240), keskmine EFS (20,2 kuud vs 14,8 kuud; p=0,045), CR (52% vs 27%; p=0,050).

Takeda&# 39 onkoloogiaravi piirkondliku osakonna juhataja Christopher Arendt ütles: “Kõrge riskiga MDS-i seostatakse halva prognoosi, madalama elukvaliteediga ja suure tõenäosusega muunduda teiseks agressiivseks vähiks, ägedaks müeloidleukeemiaks (AML). ). Pevonedistati ja Azazate glükosiidi kombinatsioonirakendus on paljutõotav ravimeetod ja sellel on potentsiaal saada enam kui 10 aasta jooksul esimeseks uueks riskiastme MDS-i ravi arendamiseks. Täname FDA-d selle eest, et ta tunnustas pevonedistaati ja kiireloomuliste uuenduslike ravimeetodite väljatöötamise eest kiire riskiga MDS-i vajaduste rahuldamiseks. Riskantse MDS-ravi põhivajadused, sellel patsiendirühmal on vähe võimalusi."

Müelodüsplastiline sündroom (MDS) on harvaesinev luuüdi seotud vähk, mis on põhjustatud luuüdi ebanormaalsest vererakkude tootmisest. See vähk on kõige tavalisem eakatel patsientidel ja keskmine vanus diagnoosimisel on vahemikus 60-74 aastat. Ebatavalise vererakkude produktsiooni tõttu ei ole MDS-ga patsientidel vereringes piisavalt normaalseid punaseid vereliblesid, valgeid vereliblesid ja / või trombotsüüte. MDS-i sümptomid on tavaliselt ebamäärased ja seotud vähese vererakkude arvuga ning võivad hõlmata väsimust, õhupuudust, kergeid verevalumeid või verejookse, isutus, nõrkust, kahvatut nahka, palavikku ja sagedasi või raskeid nakkusi.

MDS võib jagada mitmesse kategooriasse, ulatudes väga madalast riskist väga kõrge riskini, mis määratakse kindlaks verepildi, lööklainete arvu, mutatsiooni ja tsütogeneetika järgi. Rahvusvahelises prognostilises punktisüsteemis (ipsS-R) määratletakse kõrge riskiga haigused keskmise, kõrge ja äärmiselt kõrge riskina ning nende patsientide prognoos on kehv. Ligikaudu 40% HR-MDS-ga patsientidest muundub AML-i, mis on veel üks halva prognoosiga pahaloomuline kasvaja.

Pevonedistaadi (MLN4924) molekulaarstruktuur (pildi allikas: medchemexpress.com)

pevonedistaat on teedrajav NEDD8 aktiveeriva ensüümi (NAE) inhibiitor. Prekliinilistes uuringutes blokeeris NAE pärssimine pevonedistatiga teatud valkude modifikatsiooni, põhjustades rakutsükli kulgemise ja rakkude ellujäämise hävimise, põhjustades vähirakkude surma.

Teise faasi uuringus kõrge riskiga müelodüsplastilise sündroomiga (HR-MDS), kõrge riskiga kroonilise müelomonotsüütilise leukeemia (HR-CMML) ja ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) ning 1. faasi uuringus AML patsientidega pevonedistaat koos A-ga Zatsitidiinil on hea kliiniline toime.

Praegu hinnatakse pevonedistaati 3. faasi uuringus HR-MDS, HR-CMML ja AML patsientide esmavaliku raviks, kellel ei ole võimalik siirdamist ega intensiivset induktsiooni keemiaravi. Lisaks hinnatakse pevonedistati 2. faasi uuringus kombinatsioonis asatsitidiini ja venetoclax'iga, et ravida kõlbmatu AML-iga patsiente.