Inhibiitoril Belumosudil on tugev mõju ja BioNova Pharmal on õigused Hiinale!

Kadmon Holdings teatas hiljuti, et 2. a faasi kliinilise uuringu KD025-208 (NCT02841995) tulemused, milles hinnati belumosudili (KD025) kroonilise siiriku-peremeesorganismi haiguse (cGVHD) raviks, on avaldatud onkoloogia valdkonna tippajakirjas ,&"; Journal of Clinical Oncology GG"; (Journal of Clinical Oncology). kliinilise onkoloogia osakond). Artikli kohta vt: ROCK2 inhibeerimine Belumosudiliga (KD025) kroonilise siiriku-peremeesorganismi haiguse raviks.

belumosudil on suukaudne selektiivne Rho-ga seotud spiraalvalgukinaas 2 (ROCK2) inhibiitor. CGVHD raviks kasutatava ravimi uus ravimirakendus (NDA) läbib USA FDA prioriteetset ülevaadet. Retseptiravimite kasutustasu seaduse (PDUFA) sihtkuupäev on 30. august 2021. 2018. aasta oktoobris andis FDA belumosudili läbimurre nimetuse (BTD) cGVHD patsientide raviks, kes on saanud 2 või enamat süsteemset ravi, mis on ebaõnnestunud . Lisaks andis FDA ka belumosudilile harva kasutatava ravimi nimetuse (ODD) cGVHD raviks.

2019. aasta novembris sõlmisid BioNova Pharma ja Kadmon strateegilise koostöö ning saavutasid Hiina autoriseerimisel belumosudili (Yehui Pharma arenduskood: BN101) ainuõigusliku kliinilise väljatöötamise ja turustamise. Hiina Riikliku Meditsiinitoodete Ameti (NMPA) ravimihindamise keskuse (CDC) hankitud teabe kohaselt said BN101 tabletid CDE kliinilise uuringu eeldatava litsentsi 2020. aasta juunis ja ravinäidustus on cGVHD.

Kadmoni president ja tegevjuht Harlan W. Waksal, MD, ütles:" Meie esimene kliiniline uuring cGVHD kohta näitab, et belumosudiil võib refraktaarse cGHVD-ga patsientidel põhjustada märkimisväärset ja pikaajalist toimet ning talub väga hästi. Neid positiivseid tulemusi on korratud ROCKstar&# 39 peamistes kliinilistes uuringutes ja need toetavad belumosudili võimet. Praegu vajavad cGVHD-ga patsiendid kiiresti uusi ravimeetodeid. Kui heaks kiidetakse, annab belumosudiil neile patsientidele kliinilise kasu."

belumosudili (KD025) keemiline struktuur ja toimemehhanism

cGVHD on levinud surmaga lõppev komplikatsioon pärast vereloome tüvirakkude siirdamist. CGVHD korral ründavad siirdatud immuunrakud (pookoksad) patsiendi' rakke (peremeesorganismi), põhjustades põletikku ja fibroosi mitmes koes, näiteks nahas, suus, silmades, liigestes, maksas, kopsus, söögitorus ja seedetraktis. Ameerika Ühendriikides on praegu umbes 14 000 cGVHD patsienti ja igal aastal lisatakse umbes 5000 uut patsienti.

belumosudiil on selektiivne suukaudne Rho-ga seotud mähisega poolvalgu kinaas 2 (ROCK2) inhibiitor, mis on signaalirada, mis reguleerib immuunvastust ja fibroosi rada. belumosudil pärsib ROCK2 signaalirada, võib põletikueelseid Th17 rakke alla reguleerida, reguleerivaid T (Treg) rakke suurendada, tasakaalustada immuunvastust ja ravida immuunfunktsiooni häireid. Lisaks cGVHD-le hinnatakse belumosudili ka II faasi kliinilises uuringus (KD025-209) süsteemse skleroosiga (SSc) täiskasvanud patsientide raviks. Aastal 2020 andis FDA belumosudilile harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) SSc raviks.

KD025-208 on avatud annuse avastamise 2. faasi uuring, milles osales 54 cGVHD-ga patsienti, kes olid varem saanud 1-3 teraapiat. Andmed näitasid, et kolmes patsiendirühmas oli kombineeritud üldine ravivastus (ORR) 65%. Remissiooni täheldati kõigis patsientide alarühmades, sealhulgas 4 või enama organiga seotud patsientidel. Remissiooniga patsientide hulgas ilmnes neil püsiv remissioon, remissiooni keskmine kestus (DOR) oli 35 nädalat. Lisaks sellele, vastavalt Lee-cGVHD sümptomite skaala skoorile, mis on vähenenud vähemalt 7 punkti, on 50% vastanutest sümptomite kliiniliselt olulisel määral paranenud. Samuti on tõestatud, et Belumosudil vähendab steroidide kasutamist: 67% patsientidest suutis steroidide annust vähendada ja 19% patsientidest lõpetas steroidide kasutamise täielikult. Selles uuringus oli belumosudili hästi talutav kõigis kohortides ning ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ega suurenenud nakkusohtu ei täheldatud.

Belumosudil NDA-d toetavad kliinilise põhiuuringu ROCKstar positiivsed tulemused (KD025-213, NCT03640481). See on randomiseeritud, mitmekeskuseline, avatud 2. faasi uuring, mis viidi läbi cGVHD-ga täiskasvanutel ja noorukitel, kes on varem saanud vähemalt kahte süsteemset ravi. Uuringus määrati patsiendid juhuslikult kahte rühma ja nad said belumosudili 200 mg üks kord päevas (200 mg QD) ja 200 mg kaks korda päevas (200 mg kaks korda päevas), igas rühmas 66 patsienti. Selles uuringus saavutatakse statistiline olulisus juhul, kui üldise ravivastuse määra (ORR) 95% CI alumine piir ületab 30%. Varem väljakuulutatud tulemused näitasid, et vaheanalüüsis (oktoober 2019), mis viidi läbi 2 kuud pärast patsiendi&# 39 registreerimise lõpetamist, oli uuring jõudnud ORR-i tulemusnäitajani. Andmed näitavad, et KD025 200mg QD rühma ja 200mg BID rühma ORR oli 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" ja="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001).="" andmed="" on="" statistiliselt="" olulised="" ja="" kliiniliselt="">

Uuringu 12-kuulised andmed tehti teatavaks Euroopa vere- ja luuüdi siirdamise ühingu (EBMT2021) 47. aastakoosolekul märtsis 2021 (vt: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD - EBMT 2021 Slides). Tulemused näitavad, et: 12 kuu jooksul Järelanalüüsis oli KD025 200mg QD rühma ja 200mg BID rühma ORR 73% (95% CI: 60%, 83%, p< 0,0001)="" ja="" 77%="" (95%)="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" andmetel="" on="" kliiniline="" ja="" statistiline="" tähtsus.="" lisaks="" täheldati="" ravi="" remissiooni="" kõigis="" peamistes="" patsientide="" alarühmades="" ja="" täielikku="" remissiooni="" kõigis="" mõjutatud="" elundisüsteemides="" (sealhulgas="" kopsudes),="" sealhulgas="" fibrootilise="" haigusega="">

Belumosudil toimis hästi kõigis sekundaarsetes tulemusnäitajates: pikaajaline remissioon, keskmise DOR-iga 50 nädalat ja 60% -l patsientidest oli remissiooniaeg ≥20 nädalat. 12-kuuline tõrgeteta elulemus (FFS) oli 58%. 60% -l patsientidest täheldati Lee sümptomite skaala (LSS) skoori (elukvaliteedi näitaja) kliiniliselt olulist paranemist algväärtusest. 64% patsientidest suutis kortikosteroidide annuseid vähendada ja 21% patsientidest lõpetas kortikosteroidide ravi täielikult. Belumosudil oli hästi talutav ja kõrvaltoimed olid kooskõlas ootustega cGVHD-ga patsientidel.

ROCKstari uuringu uurija, ROCKstari juhtkomitee esimees, Vanderbilt-Ingrami vähikeskuse (VICC) peaarst ja Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskuse meditsiiniprofessor Madan Jagasia ütlesid varem:" cGVHD on suuremad rahulolematud Meditsiiniliste vajaduste valdkonnas on belumosudiil kaugelearenenud cGVHD ravis veenvaid tulemusi. Oluline on see, et belumosudiil on väga hästi talutav, mis võimaldab uuringus osalejatel ravist kinni pidada ja sisukat terapeutilist leevendust saada. Need tulemused näitavad, et heakskiidu korral võib belumosudiil saada cGVHD ravimudeli nurgakiviks ja toob selle tõsise haigusega patsientidele sisulist ja püsivat kasu."