Suukaudse PI3Kδ / CK1-ε topeltinhibiitori Ukoniq uue põlvkonna on heaks kiitnud USA FDA!

TG Therapeutics on biofarmatseutiline ettevõte, mis tegeleb B-rakkude poolt vahendatud haigustega patsientide uuenduslike ravimeetodite väljatöötamisega. Hiljuti teatas ettevõte, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on kiirendanud Ukoniqi (umbralisib, 200 mg tabletid) heakskiitu raviks: (1) on saanud CD20-vastase ravirežiimi põhjal vähemalt ühe retsidiivi või tsooni lümfoom (MZL); (2) retsidiivse või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga (FL) täiskasvanud patsiendid, kes on saanud vähemalt 3 süsteemset ravi. Ravimite osas on Ukoniqi soovitatav annus 800mg (4 tabletti) üks kord päevas suu kaudu koos toiduga.

Väärib märkimist, et Ukoniq on esimene ja ainus suukaudne, üks kord päevas manustatav fosfoinosiid-3-kinaas δ (PI3K-δ) ja kaseiini kinaas 1, mis on heaks kiidetud retsidiveerunud / tulekindlate MZL ja FL raviks. -ε (CK1-e) topeltinhibiitor. Tuginedes 2. faasi UNITY-NHL uuringu (NCT02793583) üldise ravivastuse (ORR) andmetele, sai Ukoniq kiirendatud heakskiidu. Nende näidustuste jätkuv heakskiitmine sõltub kliiniliste eeliste kontrollimisest ja kirjeldusest kinnituskatsetes. Kahe näidustuse hulgas hinnati MZLi näidustust prioriteetselt. Lisaks anti Ukoniqile varem MZL-i ja MZL-i ning FL-i raviks harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) raviks läbimurre nimetus (BTD).

TG Therapeutics tegevdirektor Michael S. Weiss ütles: GG; Ukoniq' tänane heakskiit tähistab meie ettevõttele ajaloolist päeva. See on esimene heakskiit, mille oleme saanud. Meil on väga hea meel, et saame integreerida uued PI3K-δ ja CK1 -ε inhibiitorid, mis toovad kaasa ägenenud / refraktaarsed MZL ja FL patsiendid."

Doktor Nathan Fowler, UNITY-NHL uuringu MZL& FL kohordi uurimistooli juhataja ja Texase ülikooli MD Andersoni vähikeskuse meditsiiniprofessor, ütles:" Vaatamata ravi edusammudele on MZL ja FL on endiselt ravimatud haigused. Patsientidele, kes taastuvad pärast varasemat ravi. Ravivõimalused on piiratud ja ravi standard puudub. Umbralisiibi heakskiidul on meil nüüd suunatud, suuline, üks kord päevas võimalus, pakkudes patsientidele uut ravivõimalust ja ka nende vastu võitlemiseks. Haigus toob uut lootust."

See heakskiit põhineb UNITY-NHL Phase 2b uuringu kahe ühe käsivarrega kohordi andmetel. UNITY-NHL on mitmekeskuseline avatud 2.b faasi uuring. Kahes kohordis hinnati Ukoniqi monoteraapiana 69 patsiendile, kellel oli retsidiivne / refraktaarne MZL (varem sai vähemalt ühe ravi, sealhulgas anti-CD20 protokoll), 117 patsiendil, kellel oli retsidiivne / refraktaarne FL (varem said vähemalt 2 süsteemset ravi, sealhulgas anti (Monoklonaalne CD20 antikeha ja alküüliv aine). Iga kohort saavutas oma esmase tulemusnäitaja üldise ravivastuse määra (ORR) ja jõudis sõltumatu läbivaatamiskomitee (IRC) kinnitatud ettevõtte 40–50% -lise eesmärgi juhisteni.

MZL-i kohordi andmed näitasid, et ORR oli 49%, millest täieliku ravivastuse määr (CR) oli 16%, osalise ravivastuse määr (PR) oli 33% ja ravivastuse keskmine kestus (DOR) ei olnud veel jõudnud. FL kohordi andmed näitasid: ORR oli 43%, millest CR oli 3,4%, PR oli 39% ja mediaan DOR oli 11,1 kuud. Uuringus oli Ukoniq hästi talutav ja ohutu.

Ukoniqi aktiivne farmatseutiline koostisosa on umbralisiib, mis on suukaudne, üks kord päevas toimiv PI3Kδ ja CK1-e kahetoimeline inhibiitor, mis võib lubada tal ületada mõningaid PI3Kδ inhibiitorite esimese põlvkonnaga seotud taluvusprobleeme. Fosfatidüülinositool-3 kinaas (PI3K) on ensüümide klass, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja ellujäämise, rakkude diferentseerumise, rakusisese transpordi ja immuunsusega. PI3K-l on neli alamtüüpi (α, β, δ ja γ), mille hulgas δ-alatüüp on tugevalt ekspresseeritud vereloome päritolu rakkudes ja on sageli seotud B-rakkudega seotud lümfoomiga.

Umbrasiibil on PI3K delta alatüübi suhtes nanomolaarne tugevus ning alfa-, beeta- ja gamma-alamtüüpide selektiivsus. Umbralisiib pärsib ainulaadselt ka kaseinkinaasi 1-ε (CK1-ε), millel võib olla otsene vähivastane toime, ning see võib moduleerida ka T-rakkude aktiivsust, mis on seotud varasemate PI3K inhibiitorite poolt täheldatud immuunvahendatud kõrvaltoimetega.

Praegu heaks kiidetud PI3Kδ inhibiitorid on seotud autoimmuunse vahendatud toksilisusega, näiteks maksa toksilisus, kopsutoksilisus ja koliit. Võrreldes heakskiidetud PI3K inhibiitoritega võib umbralisiibi&# 39 spetsiifilisuse erinevus, selle ainulaadne inhibeeriv toime CK1-e-le ning ainulaadsel ja patenteeritud keemilisel struktuuril olla PI3K inhibiitorite klassis erinevad omadused.

Umbralisiib on oma aktiivsust tõestanud pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate prekliinilistes mudelites ja kliinilistes uuringutes. Praegu jätkatakse IIb ja III faasi uuringutes CLL ja NHL patsientidel umbralisiibi terapeutilise potentsiaali hindamist.

Lisaks umbralisiibile töötab TG välja ka monoklonaalsete antikehade ravimit ublituksimabi (TG-1101), mis on glükomootoriga kimäärne IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on suunatud CD20-le. Praegu on vähiravi hindamine kliinilises III faasis. (Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia [CLL], mitte-Hodgkini lümfoomi [NHL]) ja vähivähi (hulgimüeloomi [MM]) näidustused.

Lisaks on TG-l mitmeid varasid, mis on osalenud I faasi kliinilistes uuringutes, sealhulgas PD-L1 monoklonaalne antikeha TG-1501, kovalentselt seotud Bruton' türosiinikinaasi (BTK) inhibiitor TG-1701 jne.