USA FDA aktsepteerib uue põlvkonna PI3Kδ inhibiitorit / uut CD20 monoklonaalse antikehade kombinatsiooni (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics on biofarmatseutiline ettevõte, mis on pühendunud B-raku vahendatud haiguste uuenduslike ravimeetodite väljatöötamisele. Hiljuti teatas ettevõte, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on vastu võtnud ublituksimabi bioloogilise litsentsi taotluse (BLA) koos Ukoniqiga (bumbralisi) (U2 programm), kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (KLL) ja väikeste rakkude raviks Lümfoomiga patsiendid (SLL). FDA on määranud retseptiravimite kasutustasude seaduse (PDUFA) sihtkuupäevaks 25. märts 2022. FDA teatas ka äriühingule, et ta ei kavatse praegu kokku kutsuda nõuandekomitee koosolekut, et seda taotlust arutada.

Kui U2 raviskeem heaks kiidetakse, pakub see uut keemiaravivaba raviskeemi retsidiveerunud/refraktaarse (ravitud) KLL/ SLL- raviga patsientidele, kes ei ole varem ravi saanud (esmane ravi) ja kes on varem saanud ravi. U2 protokollis on ublituksimab uus glükoengineereeritud anti-CD20 monoklonaalne antikeha, mis on suunatud CD20 antigeeni unikaalsele epitoopidele küpsetele B-lümfotsüütidele. Ukoniq on suukaudne, üks kord päevas uue põlvkonna PI3Kδ inhibiitor, mis inhibeerib unikaalselt CK1- ε, mis võib võimaldada tal ületada mõningaid esimese põlvkonna PI3Kδ inhibiitoriga seotud taluvusprobleeme.

2021. aasta veebruaris Ukoniq (umbralisiib, 200 mg tabletid) sai USA FDA-lt kiirendatud heakskiidu järgmiste ravimite raviks: 1) patsiendid, kes on saanud vähemalt ühte tüüpi retsidiivi või refraktaarset marginaalse tsooni lümfoomi (MZL), mis põhineb ANTI-CD20 raviskeemil (2) Täiskasvanud patsiendid, kellel on retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom (FL), kes on saanud vähemalt 3 süsteemset ravi. Ravimite osas on Ukoniqi soovitatav annus 800mg (4 tabletti), mida võetakse üks kord päevas suukaudselt koos toiduga.

Väärib märkimist, et Ukoniq on esimene ja ainus suukaudne, üks kord päevas fosfinosiid- 3- kinaasi δ (PI3K- δ) ja kaseiinkinaasi 1, mis on heaks kiidetud retsidiveerunud/refraktaarse MZL ja FL raviks. -ε (CK1- ε) kahekordne inhibiitor.

U2 BLA põhineb ülemaailmse III faasi UNITY-KLL uuringu positiivsetel tulemustel. Uuring viidi läbi patsientidel, kellel oli eelnevalt ravimata (esmane ravi) ja retsidiveerunud/refraktaarne (ravitud) krooniline lümfoidne leukeemia (KLL). Selles hinnati U2 raviskeemi efektiivsust ja ohutust ning võrreldi seda obinutuzumabi + kloorambutsiliga Skeemi (O+Chl) võrreldi. Uuring viidi läbi vastavalt FDA-ga saavutatud programmi erihindamise (SPA) kokkuleppele.

Uuringu üksikasjalikud andmed avaldati Ameerika Hematoloogia Ühingu (ASH) aastakoosolekul 2020. aasta detsembris. Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmasele tulemusnäitajale: sõltumatu revisjonikomisjoni (IRC) hinnangu kohaselt oli keskmine järelkontroll 36,7 kuud võrreldes O+ Chl ravirühmaga, U2 ravirühmal oli statistiliselt oluline progressioonivaba elulemus (PFS) Oluline tähtsuse paranemine (PFS mediaan: 31, 9 kuud vs 17, 9 kuud; HR=0,546; P<>

Eriti väärib märkimist, et U2 režiimi PFS paranemine võrreldes O+Chl režiimiga oli kõigis testitud alarühmades järjepidev, kaasa arvatud äsja ravitud patsiendid (PFS mediaan: 38, 5 kuud vs 26, 1 kuud, HR=0, 482 ) Ja retsidiveerunud/refraktaarsed patsiendid (PFS mediaan: 19, 5 kuud vs 12, 9 kuud, HR=0, 601).

Lisaks oli U2 grupi üldine ravivastuse määr (ORR) oluliselt kõrgem kui O+Chl grupil (ORR: 83,3% vs 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Krooniline lümfotsüütiline leukeemia (KLL) on kõige levinum täiskasvanute leukeemia tüüp. Hinnanguliselt diagnoositakse 2020. aastal kogu maailmas 45 000 uut KLL-i juhtumit. Kuigi KLL sümptomid ja nähud võivad pärast esmast ravi mõneks ajaks kaduda, peetakse haigust ravimatuks ja paljud patsiendid vajavad pahaloomuliste rakkude kordumise tõttu täiendavat ravi.

Ublituximab on uut tüüpi glükoengineereeritud anti-CD20 monoklonaalne antikeha, mis on suunatud CD20 antigeeni unikaalsele epitoopidele küpsetele B- lümfotsüütidele. See epitoob erineb paljudest praegu turul olevatest CD20 monoklonaalsetest antikehadest, sealhulgas ofatumumab, okrelizumab/rituksimab, obinutuzumab (GA101). Praegu on ublituksimab III faasi kliinilises arengus KLL ja hulgiskleroosi (MS) raviks.

Umbralisiib on PI3Kδ ja CK- 1ε kahetoimeline inhibiitor, mis võimaldab tal ületada mõned PI3Kδ inhibiitorite esimese põlvkonnaga seotud tolerantsusprobleemid. Fosfatidüüllinositool- 3 kinaas (PI3K) on ensüümide klass, mis osaleb rakkude proliferatsioonis ja ellujäämises, rakkude diferentseerumises, rakusiseses transpordis ja immuunsuses ning muudes rakufunktsioonides. PI3K-l on neli alatüüpi (α, β, δ ja γ), mille hulgas on δ alatüüp tugevalt väljendatud vereloome rakkudes ja on sageli seotud B- rakkudega seotud lümfoomiga.

Umbrasibil on PI3K delta alatüübi nanomolaarne tugevus ja kõrge selektiivsus alfa-, beeta- ja gamma-alatüüpide jaoks. Umbralisiib inhibeerib ainulaadselt ka kaseiinkinaasi 1- ε (CK1- ε), millel võib olla otsene vähivastane toime ja mis võib moduleerida ka T- rakkude aktiivsust, mis on seotud eelmistel PI3K inhibiitoritel täheldatud immuunvahendatud kõrvaltoimetega.

Praegu heakskiidetud PI3Kδ inhibiitorid on seotud autoimmuunse vahendatud toksilisusega, nagu maksatoksilisus, pulmonaalne toksilisus ja koliit. Võrreldes heakskiidetud PI3K inhibiitoritega võib umbralisiibi spetsiifiline erinevus, selle ainulaadne inhibeeriv toime CK1- ε ning selle unikaalne ja patenteeritud keemiline struktuur olla PI3K inhibiitoriklassis erinevad omadused.