USA kinnitas haigla kopsupõletiku (NP) raviks maailma esimese siderofoori tsefalosporiin Fetroja (tsefiderokol)!

Jaapani farmaatsiaettevõte Shionogi teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks uue antibakteriaalse ravimi Fetroja (cefiderocol) täiendava uue ravimirakenduse 18-aastaste ja vanemate haiglas omandatud bakteriaalse kopsupõletiku raviks (HABP) ja ventilaatoriga seotud bakteriaalne kopsupõletik (VABP), mille on põhjustanud järgmised vastuvõtlikud gramnegatiivsed bakterid: Acinetobacter baumannii kompleks, Escherichia coli, Enterobacter cloacae kompleks, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Täiskasvanud patsiendid.

HABP-d ja VABP-d nimetatakse mõnikord haiglapõletikuks (NP). See on üks levinumaid haiglanakkusi. Üha rohkem juhtumeid põhjustavad raskesti ravitavad patogeenid, alates III faasi APEKS-NP uuringust. Tulemused näitavad, et Fetroja saab kasutada lisavõimalusena mitmetele ravimitele resistentsete gramnegatiivsete bakterite põhjustatud HABP ja VABP ravis.

Fetroja on esimene siderofoori funktsiooniga antibiootikum, mis on saanud regulatiivse heakskiidu, mis suudab ületada gramnegatiivsete bakterite mitut resistentsusmehhanismi antibiootikumide vastu. Ameerika Ühendriikides kiideti Fetroja 2019. aasta novembris heaks 18-aastaste ja vanemate täiskasvanute raviks, kellel on piiratud või puuduvad ravivõimalused kuseteede keerukate infektsioonide (cUTI-d, sealhulgas: püelonefriit) raviks: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae kompleksbakterid. Euroopa Liidus kiideti Fetcroja (tsefiderokol) heaks tänavu aprillis täiskasvanud patsientidele (18-aastased ja vanemad), kellel on piiratud ravivõimalused aeroobsete gramnegatiivsete bakterite põhjustatud infektsioonide raviks.

Cefiderocol on maailma esimene' siderofoorne tsefalosporiin, mis kasutab bakterite' enda rauaimendussüsteemi bakterirakkudesse sisenemiseks sarnaselt&Trooja hobusega." Tsefiderokolil on in vitro ulatuslik antibakteriaalne toime laia toimespektriga aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide vastu.

Rahvusvaheliste tsefiderokoli uuringute andmed näitavad, et tsefiderokol on efektiivne laia toimespektriga aeroobsete gramnegatiivsete patogeenide vastu in vitro (sealhulgas kõik kolm Maailma Terviseorganisatsiooni loetletud prioriteetset patogeeni: karbapeneemiresistentsed Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, tulekindlad karbapeneemiresistentsed Enterobacter ) ja Stenotrophomonas maltophilia'l on lai valik tugevat pärssivat toimet. Lisaks on tsefiderokol resistentne ka mitmesuguste resistentsete ensüümide (näiteks laiendatud spektriga β-laktamaasi [ESBL], AmpC β-laktamaasi [AmpC], seriinkarbapeneemaasi ja metalli karbapenemaasi) suhtes. Nendel bakteritel on in vitro tugev antibakteriaalne toime.

See laiendatud näidustuse heakskiit põhineb III faasi APEKS-NP uuringu tulemustel. See on rahvusvaheline mitmekeskuseline, topeltpime, randomiseeritud, mitte alaväärtuslik uuring, mille eesmärk on hinnata grampositiivsete patogeenide, sealhulgas haiglas omandatud bakteriaalse kopsupõletiku (HABP), ventilaatoriga seotud bakteriaalse kopsupõletiku (VABP) põhjustatud tsefiderokolit , haiglate kopsupõletiku (NP), sealhulgas tervishoiuteenustega seotud bakteriaalse kopsupõletiku (HCABP) efektiivsus ja ohutus. Uuringus määrati patsiendid juhuslikult 1: 1 suhtega ja said tsefiderokooli (iga 8 tunni järel, 2 g intravenoosne infusioon 3 tunni jooksul iga kord) või suurtes annustes meropeneemi (iga 8 tunni järel, iga 3 tunni järel) intravenoosset infusiooni 2g), hospitaliseerimine 7-14 päeva. Lisaks manustati kahele ravirühmale vähemalt 5 päeva jooksul linesoliidi, et katta metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus (MRSA) ja gramnegatiivsed bakterid. Ohutust uuritakse 28 päeva pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui esineb püsivaid tõsiseid kõrvaltoimeid.

Tulemused näitasid, et uuring jõudis alaväärtuseta peamise tulemusnäitajani: modifitseeritud ravikavatsuse (mITT) rühmas, 14. päeval pärast uuringuravimi algust, tsefiderokoliga ravitud rühm ja suurte annustega meropeenravi. rühmal oli kõigi põhjuste suremus (ACM), millel ei ole alaväärsust (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; erinevus: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Lisaks saavutas tsefiderokol võrreldes suurte annustega meropeneemiga ka hulga teiseseid peamisi tulemusnäitajaid, sealhulgas ravivisiidi kliiniline tulemus (ravitesti, TOC, määratletud kui 7 päeva pärast ravi lõppu) (64,8% vs. 66,7%); Erinevus: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) ja mikroobide hävitamise määr (47,6% vs 48%; erinevus: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), kõigi põhjuste suremus (21,0) 28. päeval päev% vs 20,5%; erinevus: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Lisaks näitasid uuringutulemused, et peamise sihtpatogeeni kliinilise paranemise määr modifitseeritud ravikavatsuse (mITT) rühmas tsefiderokoliga ravitud rühmas ja suurte annustega meropeenravi rühmas oli sarnane: % [31/48] vs 65,9% [29/44]; erinevus: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; erinevus : 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; erinevus: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowmani liikumatus Bacillus ( 52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; erinevus: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Uuringus muid ohutussignaale ei täheldatud. Kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedus tsefiderokoliga ravitud rühma ja suurte annustega meropeneemi ravirühma vahel oli sarnane: TEAE (87,8% vs 86. 0%), tõsised kõrvaltoimed ravi ajal (SAE: 36,5% vs. 30,0%), ravimitega seotud SAE (2,0% vs 3,3%), ravi katkestamine TEAE tõttu (8,1% vs 9,3%), surma põhjustav TEAE (26,4% vs 23,3%).

Tsefiderokoli molekulaarne struktuur (pildiallikas: eBiochemicals)

Fetroja toimeaine on tsefiderokol, mis on uut tüüpi siderofoorne tsefalosporiin. Sellel on ainulaadne gramnegatiivsete bakterite (sh mitmele ravimile resistentsete bakterite) rakumembraani tungimise mehhanism ja see suudab karbapeneemidest jagu saada. Ravimiresistentsuse kolme peamise mehhanismi (poriinikanali muutus, β-laktamaasi inaktiveerimine, väljavoolupumba ületootmine) ainulaadne võime. Tsefiderokol seondub raudrauaga ja transporditakse bakteriraku transportija kaudu rakumembraani väliskesta kaudu aktiivselt bakterirakkudesse. See Trooja hobuste strateegia võimaldab tsefiderokolil jõuda bakterirakkude periplasmas kõrgematele kontsentratsioonidele, seonduda periplasmaruumis penitsilliini siduva valguga ja pärssida bakterirakkude seina sünteesi.

In vitro uuringud on näidanud, et tsefiderokoolil on tugev aktiivsus kõigi gramnegatiivsete bakterite suhtes, mille prioriteet on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) määratletud, sealhulgas peamised karbapeneemiresistentsed gramnegatiivsed mittekääritavad Acinetobacter baumannii ja aeruginosa Pseudomonas, tulekindlad karbapeneemid -resistentsed Enterobacteriaceae. Cefiderocol on välja töötatud kõrge suremuse ja tõsiste rahuldamata meditsiiniliste vajadustega haiguste korral.

Antibiootikumiresistentsus (AMR) on hädavajalik tervisekoormus. Ainuüksi Ameerika Ühendriikides ja Euroopas sureb antibiootikumiresistentsete infektsioonide tagajärjel 56 000 inimest aastas. Kui meetmeid ei võeta, sureb igal aastal antibiootikumiresistentsete infektsioonide tõttu 10 miljonit inimest. Aastaks 2050 on ülemaailmne majanduslik koormus 100 triljonit USA dollarit.

Tuginedes gramnegatiivsete bakterite ainulaadsele rakuseinale tungimise viisile ja võimele ületada bakterite&# 39 mitmekordsed resistentsusmehhanismid antibiootikumide suhtes, aitab Fetroja pärast avalikkuse ette jõudmist täita väga olulise rahuldamata meditsiinilise vajaduse.