USA FDA kiitis heaks Amgen Lumakrase: maailma esimese KRAS-i sihipärase teraapia

Amgen (AMGEN) teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks vähivastase ravimi Lumakras (sotorasib, AMG 510), mis on KRASG12C inhibiitor vähemalt ühe ravimiseks, kes on varem saanud süsteemse ravi ja FDA heakskiidetud katsemeetod kinnitas KRAS G12C mutatsioonide, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) olemasolu täiskasvanud patsientidel. Lumakras saab kiirendatud heakskiidu üldise ravivastuse määra (ORR) ja ravivastuse kestuse (DoR) andmete põhjal ning selle näidustuse jätkuv heakskiit sõltub kliiniliste eeliste kontrollimisest ja kirjeldusest kinnitavates kliinilistes uuringutes.

Väärib märkimist, et Lumakras on esimene KRAS-i sihipärane ravi, mis on heaks kiidetud pärast ligi 40-aastast uurimist. See on esimene ja ainus sihtmärk, mis on heaks kiidetud KRAS G12C mutatsioonidega lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste NSCLC-ga patsientide raviks. Teraapiasse. Igal aastal on 2,2 miljonit äsja diagnoositud kopsuvähijuhtu ja NSCLC moodustab ligikaudu 84%. KRAS mutatsioonid moodustavad umbes 25% NSCLC mutatsioonidest; nende hulgas on KRAS G12C üks levinumaid juhimutatsioone NSCLC-s ja nüüdseks on sellest saanud &; sihtmärk. Ameerika Ühendriikides kannab KRAS G12C mutatsiooni umbes 13% mitte-lamerakulise NSCLC-ga patsientidest.

Lumakrase aktiivne farmatseutiline koostisosa on sotorasib, mis on esimene KRAS G12C inhibiitor, kes on jõudnud kliinilisse arengusse. 2020. aasta detsembri alguses andis USA FDA sotorasibi läbimurde ravimikvalifikatsiooni (BTD) ja reaalajas onkoloogiaülevaate (RTOR). 2021. aasta jaanuari lõpus pälvis sotorasib Hiina riikliku meditsiinitoodete administratsiooni (NMPA) ravimihindamise keskuse (CDE) poolt läbimurre ravimitega seotud kvalifikatsiooni. See on esimene kord, kui Amgen esitab&"läbimurre ravim &". sertifitseerimistaotlus Hiinas ja see on ka esimene&"läbimurre ravim &"; sertifitseerimistaotlust, kuna see saavutas strateegilise koostöö BeiGene'iga

Lumakrase heakskiitmise ajal kiitis FDA heaks ka kaks kaasdiagnostilist toodet QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR komplekt (QIAGEN GmbH) ja Guardant360 CDx (Guardant Health). QIAGEN GmbH' tooted tuvastavad kasvaja kudesid ja Guardant Health' tooteid kasutatakse plasmaproovide tuvastamiseks, et teha kindlaks, kas Lumakras sobib patsiendi raviks. Kui plasmaproovis mutatsiooni ei tuvastata, tuleb patsiendi&# 39 kasvajat testida.

Amgeni teadus- ja arendustegevuse asepresident David M. Reese ütles: „FDA heakskiit Lumakrasele on murranguline hetk mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide puhul, kellel on KRAS G12C mutatsioonid. Mutatsioonide sihipärane teraapia, mida oli varem raske ennustada. KRAS on vähiuurijatele väljakutseid esitanud enam kui 40 aastat ja paljud inimesed peavad seda&uimastamatuks." Amgeni teadlastele ja kliiniliste uuringute uurijatele Lumakrase arendusprojekt on võidujooks vähiga. Alates esimesest ravimit tarvitanud patsiendist kuni USA kehtiva seadusandliku heakskiiduni on nad selle uue ravimi vähem kui 3 aasta jooksul patsientidele edukalt viinud."

Memorial Sloan Ketteringi vähikeskuse juhtivteadur Bob T.Li ütles:" Lumakras esindab läbimurret onkoloogias ja muudab KRAS G12C mutatsioonipositiivsete NSCLC patsientide ravimudelit. NSCLC-ga patsientide prognoos, mis on pärast esmavaliku ravi halvenenud, piiratud ravivõimalustega. Lumakras on esimene KRAS-i sihipärane ravi, mis on heaks kiidetud pärast ligi 40 aastat kestnud uuringuid ja pakub neile patsientidele uue võimaluse."

See heakskiit põhineb II faasi CodeBreaK 100 uuringus kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide kohordi positiivsetel tulemustel. See uuring on suurim kliiniline uuring, mis KRAS G12C kandva patsiendipopulatsiooniga läbi viidud. Andmed 124 KRAS G12C mutatsioonipositiivse NSCLC-ga patsiendi kohta, kes on läbinud immunoteraapia ja / või kemoteraapia progresseerumise, näitavad, et Lumakrasel on hea efektiivsus ja taluvus.

Selles kohordis oli suukaudse 960 mg Lumakras üks kord päevas objektiivse ravivastuse määr (ORR, kasvaja suuruse vähenemisega ≥ 30% patsientide osakaal) 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI). : 73–87) patsientidest saavutas haiguse kontrolli (nende patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku remissiooni, osalise remissiooni ja stabiilse haiguse üle 3 kuu). Keskmine ravivastuse kestus (DoR) oli 10 kuud. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥20%) olid kõhulahtisus, lihas-skeleti valu, iiveldus, väsimus, toksilisus maksale ja köha. Üheksal protsendil patsientidest tekkisid kõrvaltoimed, mis viisid ravimi püsiva katkestamiseni.

Varem välja kuulutatud uurimuslik analüüs näitas ka, et Lumakras' soodustavat kasvajavastust täheldati reas biomarkerite alarühmades, sealhulgas negatiivse või madala PD-L1 ekspressiooni tasemega patsiendid ja STK11 mutatsioonidega patsiendid. See koosmutatsioon on seotud kontrollpunkti inhibiitoreid ja keemiaravi saavatel NSCLC-ga patsientide halva prognoosiga.

Praegu viib Amgen läbi ülemaailmse 3. faasi randomiseeritud, positiivse kontrolliga uuringu (CodeBreaK 200), et võrrelda Lumakras't dotsetakseeli kemoteraapiaga KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientidel.

sotorasibi (AMG510) keemiline struktuur

KRAS G12C on NSCLC-s kõige tavalisem KRAS-i mutatsioon. Ameerika Ühendriikides on KRAS G12C mutatsioonid umbes 13% -l NSCLC adenokartsinoomihaigetest ja igal aastal diagnoositakse umbes 25 000 uut patsienti NSCLC-ga koos KRAS G12C mutatsioonidega. KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide puhul, kellel on esmatasandi ravi ebaõnnestunud, on ravivõimalused väga piiratud ja meditsiinilised vajadused on väga suured. Teise rea KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide jaoks ei ole praegune raviefekt ideaalne, remissiooni määr on 9-18% ja keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) on ainult umbes 4 kuud.

KRAS on üks esimesi avastatud onkogeene. Selle mutatsioonid esinevad umbes veerandil inimese kasvajatest. See on onkoloogiliste ravimite väljatöötamise valdkonnas üks selgemaid eesmärke. Kahjuks pole KRAS paljulubavatest väljavaadetest hoolimata pikka aega peaaegu võimeline vallutama. Seda seetõttu, et valk on iseloomutu, peaaegu sfääriline struktuur, millel puuduvad ilmsed seondumiskohad, ja sihitud seondumissaiti on keeruline sünteesida. Ja pidurdage toimeainet. See muudab KRASi ka&-te sünonüümiks; eesmärk onkoloogiliste ravimite uurimise ja arendamise valdkonnas.

Sotorasib (AMG 510) on üks esimesi väikese molekuliga inhibiitoreid, mis KRAS-i edukalt sihtis ja inimese kliinilisse arengusse jõudis. See võib suunata G12C mutatsiooni kandvat KRAS-valku. Sotorasib pärsib spetsiifiliselt ja pöördumatult selle proliferatsiooni soodustavat aktiivsust, lukustades G12C mutantse KRAS-valgu mitteaktiveeritud SKT-ga seonduvas olekus.

Sotorasibi arendamisega on Amgen võtnud vastu vähiuuringute viimase 40 aasta ühe tõsisema väljakutse. Sotorasib on esimene KRASG12C inhibiitor, kes kliinikusse siseneb. Praegu uuritakse kõige ulatuslikumat kliinilist projekti CodeBreaK 10 ravimikombinatsioonis 4 maailmajaos. Veidi rohkem kui 2 aasta jooksul on CodeBreaK projekt loonud ka kõige põhjalikuma kliinilise andmekogumi ja viinud läbi uuringud enam kui 800 13 kasvajatüübiga patsiendi kohta.