Fintepla (fenfluramiin) taotles Uut näidustust Ameerika Ühendriikides ja Euroopas: Lennox-Gastaut' sündroomi ravi!

Zogenix on farmaatsiaettevõte, mis on pühendunud haruldaste haiguste ravi väljatöötamisele. Hiljuti teatas ettevõte, et on esitanud Euroopa Ravimiametile (EMA) II kategooria muudatuse taotluse Fintepla (fenfluramiin) suukaudse lahuse jaoks Lennox-Gastaut' sündroomiga (LGS) seotud krambihoogude raviks, mis on väga ravimiresistentsed lapsepõlve algusega epilepsia. Kui taotlus heaks kiidetakse, laiendaks see Fintepla kasutamist Euroopas LGS-i raviks.

2021. aasta novembris nõustus USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) Fintepla täiendava uue ravimirakenduse (sNDA) prioriteetse läbivaatamisega ja andis selle prioriteediks: LGS-iga seotud krambihoogude raviks.

USAs ja ELis kiideti Fintepla 2020. aasta juunis ja detsembris heaks Dravet'i sündroomiga (DS) seotud krambihoogude raviks ≥ 2-aastastel patsientidel. Usa FDA on finteplale lgs ja DS-i raviks varem andnud läbimurderavimite nimetuse (BTD).

LGS ja DS on kaks haruldast ja sageli katastroofilist lapsepõlve algusega epilepsiat, mida iseloomustab alguse algusaeg, erinevad krambihoo tüübid, kõrge krambihoogude sagedus, raske intellektuaalne kahjustus ja raviraskused.

Väikese annusega fenfluramiini vedel koostis Fintepla vähendab krambihoogude sagedust, moduleerides serotoniini retseptorit ja sigma-1 retseptori aktiivsust (vt Viide: Fenfluramiin vähendab NMDA retseptori vahendatud krampe segategevuse kaudu serotoniini 5HT2A ja 1. tüüpi sigma retseptorites).

LGS on haruldane ja raske epilepsia vorm, millel on kõrge raviresistentsus ja eluaegsed krambid peaaegu kõigil patsientidel. Selle tulemusena piiravad sagedased kukkumised ja vigastused, samuti kognitiivsed häired patsientide ja hooldajate elukvaliteeti isegi praeguste raviskeemide korral. Platseebokontrolliga 3. faasi uuringu 1601 uuringu tulemused näitasid, et ravi Finteplaga vähendas oluliselt krambihoogude sagedust (esmane tulemusnäitaja) ja langeb (peamine sekundaarne tulemusnäitaja) soodsa ohutus- ja talutavuse profiiliga. Kui Fintepla heaks kiidetakse, võib ta pakkuda neile patsientidele ja peredele, kes vajavad olulist uut ravivõimalust.

Fenfluramiin - molekulaarne struktuurivalem (Pildi allikas: Wikipedia.org)

Uuringu 1601 uuringu andmete põhjal on Fintepla uus näidustustaotlus LGS-iga seotud krambihoogude raviks. See on mitmekeskuseline ülemaailmne LGS-i uuring, millel on kaks osa: esimene osa on topeltpime platseebokontrolliga uuring, milles hinnatakse Fintepla ohutust, talutavust ja efektiivsust, mis on lisatud patsientide praegustele epilepsiavastastele raviskeemidele. Uuringus osales 263 patsienti vanuses 2-35 aastat, kelle haigus oli kontrollimatu vaatamata ravile ühe või mitme epilepsiavastase ravimiga. Uuringus randomiseeriti patsiendid kolme rühma: Fintepla (0,7 mg/kg päevas, maksimaalne päevane annus 26 mg; n =87), Fintepla (0,2 mg/kg päevas, n=89) ja platseebo (n =87).

Uuringusse kaasatud patsientide keskmine vanus oli 13 aastat; 29% olid ≥18-aastased, võtsid 1-4 AED-d ja olid varem proovinud või lõpetanud keskmiselt 7 muud AED-d. Keskmine algtaseme langemise episoodi sagedus igas rühmas oli 77 episoodi kuus. Pärast 4-nädalase algtaseme langemissepisoodi sageduse määramist tiitrisid randomiseeritud patsiendid oma annuse 2-nädalase tiitrimisperioodi jooksul, millele järgnes 12-nädalane fikseeritud annusega säilitusperiood. Patsiendid, kes lõpetasid 1. osa, said osaleda kliinilise uuringu 2. osas, avatud jätku-uuringus, mis kestis 12 kuud, et hinnata Fintepla pikaajalist ohutust, talutavust ja efektiivsust.

Tulemused näitasid, et uuring vastas oma esmasele tulemusnäitajale: Fintepla 0,7 mg/kg päevas oli parem kui platseebo, vähendades languskrampide sagedust (igakuine kukkumiste sagedus), mis põhines algtaseme ning tiitrimis- ja hooldusravi perioodide muutustel. Keskmine muutus võrreldes algtaseme vähendamisega: 26,5% vs 7,8%, p = 0,0012), andmed olid statistiliselt väga olulised. Parameetrilise analüüsi abil vähenes fintepla (0,7 mg/kg päevas) ravirühma keskmine igakuine kukkumise sagedus platseeborühmaga võrreldes 26,5% (p=0,0034). Lisaks näitas Fintepla (0,7 mg/kg päevas) ka statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga peamistes sekundaarse efektiivsuse meetmetes, sealhulgas kliiniliselt olulise vähenemisega patsientide osakaal (≥50%) kukkumiste sageduses (25,3% vs 10,3%, p=0,0165), nende patsientide osakaal, kelle ravieelne ravieelne tulemus kliinilises ülemaailmses paranemisskooris (CGI-I) (48,8% vs 33,8%, p = 0,0567) ja nende patsientide osakaal, kelle CGI-I paranemine oli algtasemest alates märkimisväärselt paranenud. Patsientide osakaal (26,3% vs 6,3%, p=0,0007).

Uuringu teine sekundaarne tulemusnäitaja: Fintepla väike annus (0,2 mg/kg päevas) vähendas kukkumise sagedust 13,2% kuus algtasemest ravini, kuid see muutus ei saavutanud platseeboga võrreldes statistilist tähtsust ( p=0,0915). Fintepla oli uuringus üldiselt hästi talutav, kusjuures kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati ettevõtte kahes eelmises III faasi uuringus Draveti sündroomi kohta.