ADC ravimite väljatöötamise neli põhielementi ja arengusuunad

ADC (antikeha-ravimikonjugaadid) tehnoloogia eesmärk on siduda monoklonaalsed antikehad ja ravimimolekulid linkeri kaudu, kasutada antikehade spetsiifilist sihtimist, et transportida ravimimolekule sihtkudedesse, vähendada ravimite süsteemseid toksilisi kõrvalmõjusid, parandada uimastiravi akent. antikeharavi [1]. Pärast veres ringleva ADC seondumist sihtantigeeniga seostub see klatriini vahendatud endotsütoosiga. Seejärel siseneb kompleksi sisenenud endosoom-lüsosoomi rada ja enamikul juhtudel transporditakse see kõigepealt varajastesse endosoomidesse ja seejärel lüsosoomidesse. Happeline keskkond ja proteolüütilised ensüümid põhjustavad ADC-sid sisaldavate lüsosoomide lagunemist, vabastades seeläbi tsütotoksilised ravimid tsütoplasmasse. Vabanenud tsütotoksiline ravim voolab seejärel välja tsütoplasmasse ja indutseerib apoptoosi DNA sisestamise või mikrotuubulite sünteesi pärssimise kaudu. Seetõttu on õige sihtmärk, antikehad, linker ja tsütotoksiline kasulik koormus muutunud nelja peamiseks teguriks, mis mõjutavad ADC-de ravimeid.

1. ADC ravimite neli põhielementi

1.1 Õige sihtmärgi valimine

ADC edukas areng sõltub antikehade spetsiifilisest seondumisest sihtantigeeniga. Ideaalne ADC sihtmärk on kõrge ekspressioon tuumorirakkude pinnal, madal ekspressioon või üldse mitte ekspressioon normaalsetes kudedes või vähemalt piiratud konkreetsete kudedega nagu CD138, 5T4, mesoteliin, leukeemia ja CD37. Normaalsetes kudedes ekspresseeritavad sihtmärgid neelavad ADC ravimeid, mis ei vii mitte ainult GG-d; toksiline mõju, kuid vähendab ka vähikoes rikastatud ADC annust ja vähendab ADC ravimite ravi akent.

Efektiivne ADC aktiivsus on seotud antigeenide arvuga raku pinnal. Uuringud on näidanud, et efektiivse ADC aktiivsuse saavutamiseks on raku pinnal vaja vähemalt 104 antigeeni, et tagada raku viimine surmava annusega tsütotoksilisi ravimeid. Kuna kasvajarakkude pinnal on piiratud arv antigeene (keskmine antigeenide arv rakupinna kohta on umbes 5000–106) ja enamiku kliinilises staadiumis olevate ADC ravimite keskmine DAR on 3,5–4, seega toimetatakse ADC ravimeid kasvajarakud. Väga vähe. Seda peetakse ka ADC kliiniliste ebaõnnestumiste peamisteks põhjusteks koos tavapäraste tsütotoksiliste ravimitega, näiteks metotreksaadi, paklitakseeli ja antratsükliinantibiootikumidega.

Lisaks spetsiifilisusele ja piisavale ekspressioonile peaks optimaalne sihtantigeen põhjustama ka efektiivset ADC internaliseerimist. Antikeha seondumine sihtraku pinnaantigeeniga võib vallandada antikeha-antigeeni kompleksi sisenemise raku, saavutades sellega ravimi rakusisese kohaletoimetamise.

Praegu on leukotsüütide pinna diferentseerumise antigeen esimene laialdaselt kasutatav ADC sihtmärk. Praegu on 20 kliinilises arengufaasis olevat ADC ravimit leukotsüütide antigeeni pinnal 10 sihtmärki (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74). Paljud ADC ravimid on suures osas suunatud leukotsüütide pinnaantigeenidele, kuna need antigeenid ekspresseeruvad suuresti kasvajakudedes, mitte normaalsetes vereloome kudedes või ekspresseeruvad eriti madalatel tasemetel.

Lisaks on järk-järgult leitud, et mõned tahked tuumori pinna retseptori molekulid on sobivad kliinilised ADC sihtmärgid, näiteks eesnäärmevähi PSMA, epidermaalse kasvufaktori retseptori EGFR ja munasarjavähi koe nektiin 4 ning muud ADC ravimid on jõudnud II kliinilisse faasi. Kadcyla kiitis FDA heaks 2013. aastal eesmärgiga HER2. 2019. aastal on FDA poolt heaks kiidetud Padcev, mille sihtmärk on NECTIN4, teine ​​ADC-ravimite sihtmärk, mis on heaks kiidetud tahkete kasvajate raviks.

1.2 Antikehade valik

Antikehamolekulide kõrge spetsiifilisus on põhinõue ADC ravimite efektiivsuse saavutamiseks, et kontsentreerida tsütotoksiline aine kasvajakohta. Tuginedes kõrge afiinsusega spetsiifilistele antikehadele ja lisaks tervete rakkude toksilisuse vältimisele, võib vereringesüsteem kõrvaldada tuumori spetsiifilisuseta antikehad, põhjustades ADC ravimid GG-i; kahandavad GG-d; enne kasvaja kudedesse jõudmist. Sel põhjusel kinnitatakse tsütotoksilised ravimid tavaliselt mAb Fc-osa või konstantse piirkonna külge, et vältida antigeeni tuvastamist ja seondumist.

Kuna need 150 kDa antikeha molekulid ei sisalda mitte ainult konjugeerimiseks mitmeid looduslikke saite, vaid neid saab modifitseerida ka muude reaktsioonisaitide jaoks, on kõik ADC antikehad praegu IgG molekulid. IgG molekuli eeliseks on kõrge afiinsus sihtantigeeni suhtes ja pikem poolestusaeg veres, mis põhjustab suurenenud akumuleerumist tuumori asukohas. Võrreldes teiste IgG molekulidega, on IgG1 ja IgG3 antikehadest sõltuva tsütotoksilisuse (ADCC) ja komplemendi sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) suhtes palju tugevam, kuid kuna IgG3 poolestusaeg on lühem, pole see ADC ravimite jaoks ideaalne valik. Lisaks on IgG1 ja raku moodustatud liigendit IgG2 ja IgG4-ga võrreldes hõlpsasti vähendatav, seetõttu on keeruline toota tsüsteiini tootmisel põhinevaid ADC ravimeid. Seetõttu, kuna IgG1-l on suhteliselt tugev ADCC ja CDC, pikk poolestusaeg ja lihtne tootmine, konstrueeritakse enamik ADC ravimeid praegu IgG1 karkasside abil [3].

ADC immunogeensus on tsirkuleeriva poolestusaja üks peamisi määrajaid. Varased ADC-d kasutasid hiire monoklonaalseid antikehi, et põhjustada inimkehas tugevat, ägedat immuunvastust (HAMA). Praegu kasutab enamik ADC-sid humaniseeritud antikehi või täielikult humaniseeritud antikehi.

Üldiselt peaks ADC arhitektuuri jaoks ideaalne mAb olema humaniseeritud või täielikult humaniseeritud IgG1 molekul, mis suudab selektiivselt seostuda kasvajarakkudega ilma ristreageerimiseta tervete rakkudega. Lisaks võib ADC internaliseerimine olla eduka ravi oluliseks, mitte aga absoluutseks teguriks.

1.3 Toksiinimolekuli valik (kasulik koormus)

Toksiinimolekulid on ADC ravimite väljatöötamise edu võtmetegur. Vaid väike osa kehasse süstitud antikehadest koguneb tahkesse kasvaja kudedesse, nii et esiteks peavad olema sub nanomolaarsed toksilised molekulid (IC50 väärtus 0,01-0,1 nM). Sobivad koormused. Lisaks peavad toksilistel molekulidel olema sobivad funktsionaalrühmad, mida saab omavahel siduda, tugeva tsütotoksilisusega, hüdrofoobsed ja füsioloogilistes tingimustes väga stabiilsed.

Praegu ADC ravimite väljatöötamiseks kasutatavad toksilised molekulid võib jagada kahte kategooriasse: mikrotuubulite inhibiitorid ja DNA-d kahjustavad ained ning samuti uuritakse teisi väikeseid molekule, näiteks α-amanitiini (selektiivsed RNA polümeraasi II inhibiitorid) [12]. Esimesi esindavad MMAE ja MMAF (vaba ravim IC50: 10-11-10-9M) Seattle'i geneetikast ning DM1 ja DM4 (vaba ravim IC50: 10-11-10-9M), mille on välja töötanud ImmunoGen. Viimast tähistavad kalihemütsiin, duokarmütsiinid ja Spirogeni PBD (vaba ravim IC50< 10-9m).="" nendel="" toksiinidel="" on="" vastavad="" adc-ravimid,="" mida="" tuleb="" kliinilises="" staadiumis="" uurida="" ja="" välja="" töötada.="" paljud="" ettevõtted="" arendavad="" ka="" oma="" kasulikke="" koormusi,="" näiteks="" nerviano="" arstiteadused,="" mersanatherapeutics="" ja="" muud="">

1.4 Linkeri valik

Ehkki on oluline valida spetsiifilised antikehad ja kasulik koormus vastavalt kasvajarakkude tüübile, on farmakokineetika, farmakoloogia ja terapeutilise akende osas antikehade ja kasulikku koormust piiravate sobivate linkerite valik ADC eduka konstrueerimise võti. Ideaalne linker Järgmised tingimused peavad olema täidetud: (1) Linker peab olema vereringesüsteemis stabiilne ja see võib kiiresti vabastada aktiivsed koormad, kui see asub kasvajarakkudes või nende läheduses. Linkeri ebastabiilsus toob kaasa koormate enneaegse vabanemise, mille tulemuseks on normaalsed koed. Rakkude kahjustus. Samuti on olemas kliiniline uuring, mis näitab, et sametalkaloidide ADC stabiilsus on pöördvõrdeline kõrvaltoimetega. Seetõttu on antikeha, kasvajakoe ja kasulikku koormuse kombinatsiooni puhul väga oluline kindlaks teha parima stabiilsusega linker. (2) Kui ADC on sisestatud kasvaja sihtkoesse, peab linkeril olema võime kiiresti lõhustuda ja vabastada toksilised molekulid. (3) Hüdrofoobsus on ka oluline omadus, mida linker arvestab. Hüdrofoobsed ühendavad rühmad ja hüdrofoobsed kasulikkused soodustavad tavaliselt ADC väikeste molekulide agregatsiooni, põhjustades seega immunogeensust.

Linkerid jagunevad praegu kahte kategooriasse: üks on lõhustatavad linkerid (happe-labiilsed linkerid, proteaasiga lõhustatavad linkerid, disulfiid-linkerid), mis on ADC ravimite peamine tüüp; teine ​​on mittelõhestatavad linkerid ja erinevus on selles, kas see asub. See on raku sees lagunenud.

Lõhustatav linker on loodud selleks, et kasutada ära erinevusi vere süsteemis ja kasvajarakkudes. Näiteks on happetundlikud linkerid veres tavaliselt väga stabiilsed, kuid madala pH-ga lüsosoomides ebastabiilsed ja lagunevad kiiresti, vabastades vaba aktiivse toksilise molekuli (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Sarnaselt on proteaaside suhtes tundlikud proteaasiga lõhustatavad linkerid veres stabiilsed, kuid proteaasirikastes lüsosoomides (tundes ära nende spetsiifilisi valgujärjestusi) lõhustuvad nad kiiresti, vabastades aktiivsed toksilised molekulid, nagu ka Val-Cit. Rakkudevaheline hüdrolüüsub side kiiresti. katepsiinid (Adcetris (brentuximab vedotin)). Projekteeritud ristseotud disulfiidsidemega linker kasutab rakusisese redutseeritud glutatiooni kõrgetasemelist ekspressiooni ja redutseeritud disulfiidside vabastab rakus toksilised molekulid (IMGN-901 (anti-CD56-maitansiin)).

Lõhustamatu linker koosneb stabiilsetest sidemetest, mis on vastupidavad proteaasi lagunemisele ja on veres väga stabiilsed. See tugineb ADC antikehade komponentidele, mis on täielikult lagundatud tsütoplasma ja lüsosomaalsete proteaaside poolt, ning vabastab lõpuks vähirakkude hävitamiseks lagundatud antikehadest saadud aminohappejääkidega seotud koormuse (nt adotrastusumabi emtansiin, T-DM1 või Kadcyla). Samal ajal ei saa ADC ravimeid, mis ei suuda linkerit lõhestada, rakuväliselt vabastada ega suuda tappa lähedal asuvaid vähirakke&abil; kõrvalseisja efekt" ;.

Muidugi on linkeritüübi valik tihedalt seotud eesmärgi valikuga. Lõhustatava linkeriga ADC ravimite hulgas on sihtmärkideks B-raku antigeenid (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), mis on osutunud väga tõhusaks in vivo. Seevastu kustutamatute linkeritega ADC ravimites hõlmavad CD22 ja CD79b sihtmärke, mis olid in vivo endotsütoositud ja transporditi kiiresti lüsosoomidesse.

Linkeri lõppeesmärk on tagada tasuta ravimite konkreetne vabanemine kasvajarakkudes, samuti on väga oluline kontrollida ravimite toksilisust. Lõpuks on vaja juhtumipõhist analüüsi, et otsustada, kuidas optimaalselt valida sobiv linker, sihtmärk ja mürgimolekul, et tasakaalustada ADC ravimite efektiivsust ja toksilisust.

2. ADC ravimite väljatöötamise ajalugu näeb nelja põhielemendi muutusi

Onkoloogiaravimite väljatöötamine võib ulatuda kahekümnenda sajandi keskpaika. Avastati, et lämmastiku sinepid hävitavad üksikud luuüdi ja lümfoidkoed, suunates kiiresti jagunevad vähirakud. Selliste ravimite hulka kuuluvad foolhappe ja puriini analoogid (metotreksaat ja 6-merkaptopuriin), mikrotuubulite polümerisatsiooni inhibiitorid / promootorid (vinca alkaloidid ja taksaanid) ja DNA hävitajad (antratsükliinid ja lämmastik) sinep) [2]. Kuna varase vähiravi ravimid ei sihtinud mitte ainult vähirakke, vaid avaldasid ka surmavat toimet kõigile kehas jagunevatele rakkudele, põhjustades patsientidel tõsiseid kõrvaltoimeid, piiras see oluliselt ravimi annust ja ravimi terapeutilist indeksit (maksimaalne talutav annus / minimaalne efektiivne annus) on väga madal, raviaken on kitsas. ADC ravimid võivad võimaldada toksiliste ühendite valikulist kohaletoimetamist spetsiifilistesse vähirakkudesse.

2.1 Esimese põlvkonna ADC ravimid

Esimese põlvkonna ADC-ravimite hulgas kulgevad kasvajavastased ravimid, nagu mitomütsiin C, idarubitsiin, antratsükliinid, N-atsetüülmefalaan, doksorubitsiin, vinca alkaloidid ja metotreksaat, peamiselt mitte-lõhustatava kaudu. Linker (amiid või suktsinimiid) on ühendatud hiire monoklonaalsega antikeha.

USA FDA kiitis 2000. aastal heaks esimese antikehadega konjugeeritud ravimi Gemtuzumab Ozogamicin (kaubanimi Mylotarg, Wyeth, Pfizeri tütarettevõte). Sihtmärgiks oli CD33. Gemtuzumabi osogamütsiin koosneb kolmest osast: 1) rekombinantne humaniseeritud IgG4 kappa monoklonaalne antikeha Gemtuzumab; 2) tsütotoksiline N-atsetüül gammakaliheamitsiin; 3) Happe lõhustav tüüp, mis koosneb 4- (4-atsetüülfenoksü) butaanhappest (AcBut) ja 3-metüül-3-merkaptobutaanhüdrasiidist (dimetüülhüdrasiidist) funktsionaalse linkeri molekulist. Linkeri molekul seob kovalentselt kaliheamitsiini monoklonaalse antikehaga ja ravimi ja antikeha suhe ADR on keskmiselt 2 kuni 3. Pärast sihtrakkude endotsütoosimist vabastab ravim kalikheamitsiini linkeri hüdrolüüsimisel, indutseerides kaheahelalise DNA purunemise, mille tulemuseks on rakutsükli peatamine ja apoptoos. Seda ravimit kasutatakse CD33-positiivse ägeda müeloidse leukeemia raviks.

Hiljem leiti, et Gemtuzumab Ozogamicinil ei ole teiste vähivastaste ravimitega võrreldes olulisi kliinilisi eeliseid ja sellel on raske toksilisus maksale. 2010. aastal, kümme aastat pärast Gemtuzumab Ozogamicin noteerimist, võttis komisjon algatuse turult kõrvaldada. Gemtuzumab-ogagamitsiini võimalikud ravipuudused hõlmavad linkeri ebastabiilsust, vabastades 50% keemilisest ravimist umbes 48 tunni jooksul; kalitsheamitsiin on ravimis väga hüdrofoobne, seondumise määr monoklonaalsete antikehadega on 50%, toksilisus on kõrge, CMC halb. Lisaks on uuringuid, mis näitavad, et monoklonaalset antikeha Gemtuzumab saab rakkudest eemaldada väljavoolupumpade abil (MDR1 ja MRP1) ning sellel ei ole teiste vähivastaste ravimitega võrreldes märkimisväärset kliinilist toimet.

2.2 Teise põlvkonna ADC ravimid

Pärast peaaegu 10-aastast monoklonaalsete antikehade ravimite kiiret väljatöötamist ja tõhusamaid vähivastaseid vähimolekulaarseid ravimeid on avastatud (100-1000 korda). Teise põlvkonna ADC ravimitel on paremad CMC omadused kui esimese põlvkonna ADC ravimitel. Teise põlvkonna ravimite esindajate hulka kuuluvad Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Kuid teise põlvkonna ravimitel on kitsas terapeutiline aken. Peamine põhjus on see, et neil on madal sihtmärgist väljas olev toksilisus ja nad konkureerivad kasvaja sihtmärkide jaoks mittesiduvate väikese molekuliga ravimite antikehadega. Teisel põlvkonnal on erinevad ravimi antikehade suhted (DAR) 0-8. Tavaliselt ületab DAR 4, see näitab vähest tolerantsust, kõrget plasmakliirensi ja in vivo madalat efektiivsust [3]. Näiteks on Brentuximabi vedotiin 4, Ado-trastuzumab emtansiin 3,5 ja Inotuzumab Ozogamicin 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (kaubanimi Adcetris) töötati välja ühiselt ettevõttes Seattle Genetics ja Millennium (Takeda Pharmaceuticals'i tütarettevõte) ning USA FDA kiitis selle heaks 2011. aasta augustis. Sihtmärk on CD30, mis koosneb kolmest osast: 1) kimäärsusele suunatud CD30 IgG1 kappa tüüpi monoklonaalne antikeha Brentuximab; 2) mikrotuubulite inhibiitor MMAE (monometüül auristatiin E); 3) proteaasi lõhustumistüüpi linkermolekul maleimidokaproüül-valüül-tsitrullinüül-p-aminobensüüloksükarbonüül (mc-val-cit-PABC). Linker seob tsüsteiinijääkide kaudu kovalentselt MMAE monoklonaalsete antikehadega ja ravimi ja antikeha suhe DAR on keskmiselt 3 kuni 5. Pärast seda, kui sihtrakk on internaliseerinud Brentuximab vedotiini, võib proteaasi lõhustatud MMAE seonduda tubuliiniga ja hävitada raku&# 39. mikrotuubulite võrk, mis viib rakutsükli peatamiseni ja apoptoosini. Näidustused on Hodgkin&# 39 lümfoom, süsteemne anaplastiline suurte rakkude lümfoom, vahevööraku lümfoom ja mükooside fungoidid.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumabi emtansiini (kaubanimi Kadcyla) töötas välja Genentech (Roche tütarettevõte) ja see kiideti heaks USA FDA poolt 2013. aasta veebruaris. Sihtmärgiks on HER2, mis koosneb kolmest osast: 1) trastuzumab, mis on suunatud HER2 Anti-le; 2) stabiilne tioeeter-linkija MCC (4- [N-maleimidometüül] tsükloheksaan-1-karboksülaat); 3) maytansine derivaadi tüüpi mikrotuubulite inhibiitor DM1. MCC-DM1 kompleksi nimetatakse emtansiiniks. Keskmine ravimi antikehade suhe DAR on 3,5. Adotrastrastuumabemtansiin indutseerib rakutsükli seiskumist ja apoptoosi, pärssides HER2 signaaliülekande rada ja hävitades mikrotuubulite võrgu. Näidustus on metastaatiline rinnavähk, mis on HER2-positiivne ja on saanud vähemalt trastutsumabi ja taksaani üksi või kombinatsioonis.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (kaubanimi Besponsa) töötati ühiselt välja Pfizeri ja USB poolt. Selle kiitis heaks Euroopa Ravimiamet (EMA) 2017. aasta juunis ja USA FDA kinnitas selle augustis 2017. Sihtmärgiks on CD22, mis koosneb kolmest osast Koostis: 1) rekombinantne humaniseeritud IgG4 kappa monoklonaalne antikeha Inotuzumab; 2) N-atsetüül-gamma-kaliheamitsiin, mis võib põhjustada rakusiseseid kaheahelalisi DNA purunemisi; 3) Hape Ebastabiilne lõhustatav linkermolekul, mis on 4- (4-atsetüülfenoksü) butaanhappe (AcBut) ja 3-metüül-3-merkaptobutaanhüdrasiidi (tuntud ka kui dimetüülhüdrasiid) moodustatud kondensaat. Linkermolekul seob N-atsetüül-y-kaliheamitsiini koormuse monoklonaalse antikehaga. Iga monoklonaalse antikeha keskmine kasulik koormus on 6 ja jaotusvahemik 2 kuni 8. Kui Inotuzumab Ozogamicin seostub B-rakkudel CD22 antigeeniga, sisestatakse see rakkudesse ja rakkude hävitamiseks vabastatakse tsütotoksiline aine. Näidustus on monoteraapia täiskasvanute retsidiivse või refraktaarse CD22-positiivse B-raku prekursori ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) raviks, sobib patsientidele, kes on saanud vähemalt ühe türosiinkinaasi inhibiitori (TKI) ravi ebaõnnestumise. - raku eelkäija äge lümfoblastiline leukeemia (ALL), kellel on Philadelphia kromosoomipositiivsus (Ph +).

2.3 Kolmanda põlvkonna ADC ravimid

Kolmanda põlvkonna ravimite võtmeks on kohaspetsiifiline seondumine, mis tagab selge DAR-iga antikehadega konjugeeritud ravimid. Lisaks võivad antikehade optimeerimine, linkerid ja väikese molekuliga ravimid märkimisväärselt parandada ADC ravimite terapeutilist toimet. Tüüpilised ravimid on Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Väikese molekuliga ravimite spetsiifilise seondumise kaudu monoklonaalsete antikehadega ei ole antikehadega konjugeeritud ravimite väljatöötamine DAR-i väärtusega 2 või 4 suurendanud ravimi toksilisust ja seondumata monoklonaalseid antikehi, parandanud oluliselt ravimi stabiilsust ja farmakokineetikat. Ravimi aktiivsus ja seondumisaktiivsus rakkudega madalam antigeeni tase.

1) Mitmekesisus

Polatuzumab vedotiini (kaubanimi Polivy) kiitis USA FDA heaks 2019. aasta juunis. Selle töötasid algselt välja Genentech (Roche tütarettevõte) ja Seattle Genetics. Hiljem sai Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) ravimite uurimise ja arendamise loa. Sihtmärgiks on CD79b, mis koosneb kolmest osast: 1) rekombinantne humaniseeritud IgG1 kapppa monoklonaalne antikeha Polatuzumab, mis on suunatud CD79b-le; 2) lõhustatav mc-val-cit-PABC (maleimidokaproüül-valüültsitrullinüül-paminobensüüloksükarbonüül) linker; 3) Väikese molekuliga ravim MMAE (monometüül auristatiin E). Antikeha ja MMAE ühendati Linkeri kaudu kovalentselt tsüsteiiniga. Keskmine DAR oli 3 ~ 4. See kiideti heaks kasutamiseks tulekindla difuusse ravis koos bendamustiini ja rituksimabiga. B-rakulise lümfoomiga täiskasvanud patsient.

2) Padcev

Enfortumab vedotiini (kaubanimi Padcev) töötasid välja Agensys (Astellase tütarettevõte) ja Seattle Genetics ning USA FDA kiitis selle 2019. aasta detsembris heaks loendisse kandmiseks. Sihtmärgiks on NECTIN4, Enfortumabi vedotiin koosneb kolmest osast: 1) rekombinantne täielikult inimese IgG1 kappa monoklonaalne antikeha enfortumab; 2) lõhustatav mc-val-cit-PABC Linkeri molekul, nimelt maleimidokaproüül-valüül-tsitrullinüül-p-aminobensüüloksükarbonüüli tüüp; 3) Väikese molekuliga ravim MMAE, monometüül auristatiin E. MMAE on ühendatud Linkeri kaudu monoklonaalsete antikehade tsüsteiiniga ja ravimi keskmine suhe monoklonaalsete antikehade DAR-i on 3,8: 1. See on heaks kiidetud täiskasvanud patsientide jaoks, kes on varem saanud PD- 1 või PD-L1 inhibiitorid ja plaatinat sisaldav keemiaravi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise uroteeli kartsinoomi korral.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (kaubanimi Enhertu) kiitis USA FDA heaks 2019. aasta detsembris ja selle töötas välja Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumabi deruksetekaan on antikehadega konjugeeritud ravim, mis on suunatud HER2-le ja koosneb kolmest osast: 1) rekombinantne humaniseeritud IgG1 kappa tüüpi anti-HER2 monoklonaalne antikeha trastuzumab; 2) katepsiin B-ga lõhustatav tetrapeptiid GGFG molekuli tüüp Linker; 3) Kamptotetsiini derivaadid, mille kasulik koormus on topoisomeraas I pärssimine. Kasulik koormus on ühendatud linkeri kaudu monoklonaalsete antikehade tsüsteiiniga, keskmise DAR-i väärtusega 8. Heaks kiidetud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on mitteretseereeritav või metastaatiline HER2-positiivne rinnavähk ja kes on varem saanud vähemalt kahte anti-HER2-ravi .