Mercki / Bayeri esimene sGC stimulant vericiguat sai USA FDA prioriteetse ülevaate!

Merck& Co teatas hiljuti, et USA toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud vericiguat&# 39 uue uimastitaotluse (NDA) ja andnud prioriteetse ülevaate. NDA soovib kinnitada vericiguat kombinatsioonis teiste südamepuudulikkuse ravimitega sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkusega patsientide jaoks, kellel on vähendatud väljutusfraktsioon (HFrEF), et vähendada südame-veresoonkonna surma ja südamepuudulikkuse hospitaliseerimise riski pärast südamepuudulikkuse süvenemist. FDA on määranud retseptiravimite kasutajate tasude seaduse (PDUFA) tähtajaks 20. jaanuar 2021. Selle aasta juuni alguses esitas Bayer vericiguat nimekirja kandmise taotlused Euroopa Liidus ja Jaapanis.

Vericiguat töötati ühiselt välja Mercki ja Bayeri poolt. Mõlemad pooled jõudsid 2014. aasta oktoobris ülemaailmse koostööni sGC regulaatorite väljatöötamiseks. Vericiguat on lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) suukaudne üks kord päevas esmaklassiline stimulaator. Ehkki sGC on oluline veresoonte ja südame funktsioneerimiseks, põhjustab südamepuudulikkusega patsientidel lämmastikoksiidi (NO) halva kättesaadavuse tõttu südame ja veresoonte funktsiooni häireid ebapiisav stimuleerimine. Südamepuudulikkuse ravis on vericiguat teedrajav sGC stimulaator arenenud kliinilises arengus.

Südamepuudulikkus vähendatud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) oli varem tuntud kui süstoolne südamepuudulikkus, mida iseloomustab südame nõrgenenud võime verd adekvaatselt väljutada süstooli ajal. Umbes 40-50% südamepuudulikkusega patsientidest on HFrEF. Igal aastal halveneb umbes 30% sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkusega patsientidest haigusseisund, mida iseloomustavad progresseeruvad sümptomid ja / või hiljutised südamepuudulikkuse sündmused. Ligikaudu pooled kroonilise HFrEF-i halvenemisega patsientidest lubatakse haiglasse 30 päeva jooksul pärast seisundi halvenemist ja hinnanguliselt sureb viiendik kroonilise HFrEF-i halvenemisega patsientidest kahe aasta jooksul.

vericiguat molekulaarstruktuuri valem (Pildiallikas: medchemexpress.com)

See rakendus põhineb VICTORIA III faasi uuringu positiivsetel tulemustel. Uurimistulemused kuulutati välja Ameerika kardioloogiakolledži iga-aastasel teaduslikul koosolekul / kardioloogia maailmakongressil (ACC.20 / WCC Virtual) virtuaalsel kohtumisel, mis toimus selle aasta märtsis, ja need avaldatakse rahvusvahelises tippteabeajakirjas" New England Journal of of Meditsiin" (NEJM). Artikli pealkiri on: Vericiguat südamepuudulikkuse ja vähendatud väljutusfraktsiooniga patsientidel.

Väärib märkimist, et VICTORIA on esimene kaasaegne tulemusuuring, mis on spetsiaalselt suunatud sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele (väljutusfraktsioon< 45%)="" pärast="" halvenenud="" sündmusi.="" andmed="" näitasid,="" et="" kui="" vericiguat'i="" annus="" oli="" 10="" mg="" üks="" kord="" päevas,="" vähendas="" see="" koos="" olemasolevate="" südamepuudulikkuse="" ravimitega="" märkimisväärselt="" südamepuudulikkuse="" haiglaravi="" ja="" kardiovaskulaarse="" surma="" liitnäitajate="" suhtelist="" riski="" pärast="" halvenenud="" sündmust="" võrreldes="" platseeboga="" (="" p="0,019)," väheneb="" absoluutne="" risk="" 4,2="" 100="" patsiendiaasta="">

Paljude südamepuudulikkusega patsientide jaoks võivad halvenenud sündmused põhjustada seisundi halvenemist ja halva prognoosi. Kahjuks sureb umbes 50% patsientidest 5 aasta jooksul pärast diagnoosimist. VICTORIA uuring on esimene positiivne kaasaegne tulemuskatse, mis on suunatud konkreetselt kroonilise südamepuudulikkusega patsientide rühmale, kellel on varem esinenud südamepuudulikkuse süvenemist, väljutusfraktsiooni vähenemist ja sümptomeid. Uurimistulemused on avanud uusi võimalusi kroonilise südamepuudulikkuse raviks.

Mercki teaduslabori vanem asepresident ja globaalse kliinilise arenduse juht dr Roy Baynes ütles:" See rakendus põhineb Mercki pühendumusel südame-veresoonkonna haigustega patsientidele ja kardiovaskulaarsete uuringute edendamisel, et vastata pikaajalistele Tervendamata meditsiiniliste vajaduste terminipärand Eespool. Ootame koostööd USA FDA-ga, et vaadata läbi vericiguat'i uued uimastirakendused."

VICTORIA on randomiseeritud, platseebokontrollitud, paralleelrühmaga, mitmekeskne, topeltpime III faasi uuring, mis viidi läbi enam kui 600 kliinilises keskuses 42 riigis üle maailma. Kokku osales 5050 patsienti, kellel on esinenud südamepuudulikkuse süvenemist ja väljutusfraktsioone. Alla 45% sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkusega patsientidest. Uuringus määrati patsiendid juhuslikult saama vericiguat (tiitrit 10 mg, n=2526) või platseebot (n=2524) üks kord päevas, saades samal ajal saadaval olevaid südamepuudulikkuse ravimeid. Esmane tulemusnäitaja oli südameveresoonkonna surma või südamepuudulikkuse tõttu haiglaravil viibimise segu. Võrreldes hiljutiste südamepuudulikkuse prognoosiuuringutega on esmase tulemusnäitaja platseebo juhtude protsent üle 2 korra kõrgem ja haiguse prognoosimise kliiniliste markerite (NT-proBNP) algtase on kaks korda kõrgem, mis teeb nendest patsientidest rohkem kõrge hospitaliseerimis- või surmaoht.

Tulemused näitasid, et uuring saavutas esmase efektiivsuse tulemusnäitaja: kasutamisel koos saadaolevate südamepuudulikkuse ravimitega vähendas vericiguat 10 mg üks kord päevas manustatav annus oluliselt südamepuudulikkuse haiglaravi ja kardiovaskulaarse surma riski pärast halvenenud sündmust 10% võrreldes platseeboga (suhteline riski vähenemine: HR=0,90, 95% CI: 0,82-0,98, p=0,019); absoluutse riski vähenemine [ARR]: 4,2 / 100 patsiendiaasta kohta).

See toime oli püsiv enamikus eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas patsientidel, kes said või ei saanud Entresto't (sacubitril / valsartaan, valsartaan). NT-proBNP algtase ja vanus on seotud ravitoimega. Selles uuringus näitasid andmed, et enamikul NT-proBNP-ga madalama kvartiili vahemikuga patsientidel ja alla 75-aastastel patsientidel võib olla suurem kasu.

NT-proBNP lähteanalüüsis jaotati patsiendid 4 kvartiili. Ravi üldist kasu loovad patsiendid madalamas 3 kvartiilis, kus esmase liitnäitaja suhteline riski vähenemine on vahemikus 18–27%.

Uuringus oli vericiguat hästi talutav ja kooskõlas eelmises vericiguat uuringus täheldatud ohutusprofiiliga. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus vericiguat-rühmas ja platseeborühmas oli sarnane (32,8% vs 34,8%) ja vericiguat-rühmas oli sümptomaatiliselt madal vererõhk (9,1% vs 7,9%) ja minestus (4,0% vs 3,5%). olid sagedamini kui platseeborühmas, kuid erinevus polnud statistiliselt oluline.