Takeda maribavir 3. faasi kliiniline edu: määratleb uuesti CMV infektsiooni/haiguse ravi siirdamise retsipientidel!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) teatas hiljuti TaK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) 3. faasi uuringu alarühma analüüsi tulemustest Euroopa Vere ja Luuüdi Siirdamise Ühingu (EBMT) 47. aastakoosolekul. Selle aasta veebruaris välja kuulutatud tulemused näitasid, et maribaviiril on võrreldes tavapärase viiruseraviga (IAT) parem efektiivsus, jõudes uuringu esmaste ja peamiste sekundaarsete näitajateni. Lisaks on maribaviiril madalam raviga seotud toksilisus võrreldes tavapäraste viiruseravidega. Sellel koosolekul avaldatud uued andmed toetavad efektiivsuse tulemusi kogu juhuslikus populatsioonis.

CMV on β herpesviiruse alamperekonna DNA-viirus, millel on suur liigispetsiifilisus. Inimesed on inimese tsütomegaloviiruse (HCMV) ainus peremeesorganism. CMV on tavaline viirus, mis võib nakatada igas vanuses inimesi. 40. eluaastaks on rohkem kui pooled täiskasvanutest nakatunud CMV-ga ja enamikul neist ei ole sümptomeid ega märke. Kuid nõrgenenud immuunsusega inimestel (sealhulgas elundite või tüvirakkude siirdamise retsipiendid) on CMV infektsioon tõsine kliiniline tüsistus, mis võib põhjustada koe invasiivset haigust ja lõppkokkuvõttes surmaga lõppevat. CMV raviks võib kasutada olemasolevaid viirusevastaseid ravimeetodeid, kuid nende kasutamine kõrvaltoimete ja/või ravimiresistentsuse tõttu võib olla piiratud.

Maribaviir on suu kaudu biosaadav tsütomegaloviiruse (CMV) ühend. See on praegu ainus III faasi kliinilises arengus, mida kasutatakse tahkete elundite siirdamisel (SOT) või vereloomerakkude siirdamisel (HCT) siirdamisjärgsete viirusevastaste ravimite raviks CMV infektsiooni/haigusega patsientidel. Hiinas sai maribaviir 2020. aasta aprillis kliiniliste uuringute kaudse litsentsi ja selle arengunäidustused on: tsütomegaloviiruse (CMV) infektsiooni või haiguse raviks.

Maribavir on ainus CMV viirusevastane ravim, mis sihib ja inhibeerib UL97 proteiinkinaasi ja selle looduslikku substraati. CmV praegune juhtimine on seotud keeruliste kompromissidega, sealhulgas toksilisuse ohjamise ja vireemia kliirensiga. Kui see heaks kiidetakse, võib maribaviir pärast siirdamist refraktaarse CMV ravi uuesti määratleda, olenemata resistentsusest.

TAK- 620- 303 uuring viiakse läbi refraktaarse, ravimiresistentsusega (R/R) tsütomegaloviiruse (CMV) infektsiooni/haigusega või ilma siirdatud retsipientidel ning uuritakse viirusevastast ravimit TAK- 620 (maribaviir). ) Võrreldi tavapäraste viirusevastaste ravimitega (teadlase täpsustatud ravi [IAT], mis on ühe või mitme järgmise ravimi kombinatsioon: gantsükloviir, valganciclovir, foscarnet, tsidofoviir). Uuringu esmane tulemusnäitaja on CMV vireemia kliirens, mis on kinnitatud 8. ravinädalal (raviperioodi lõpp) ja peamine sekundaarne tulemusnäitaja on CMV kliirens ja sümptomite kontroll, mida säilitatakse 16.

Koosolekul avaldatud andmed näitasid, et siirdamise retsipientide hulgas, kes olid alguuringul genotüübiresistentsed CMV infektsioonid, oli patsientide osakaal, kes saavutasid kinnitatud CMV vireemia kliirensi uuringu 8. nädalal (raviperioodi lõpus), maribaviiri ravirühmas (62,8%, 76/121) oli rohkem kui 3 korda suurem IAT ravigrupist (20, 3%, 14/69) (kohandatud erinevus [95%CI]: 44, 1% [31, 3; 56,9]).

Uuringu tulemused kogu uuringupopulatsioonist näitasid, et maribaviir oli cmV vireemia kliirensi määra poolest uuringu 8. nädalal tavalisest viirusevastasest ravist parem. Täpsemalt: uuringu kaheksandal nädalal oli viirusevastast ravi saanud siirdajate hulgas, kellel oli ravimiresistentsus (R/R) või mitte, CMV-haigus/infektsioon, patsientide osakaal, kes saavutasid CMV viremia kinnitatud kliirensi, oli maribaviiri ravirühmas (55,7%, n=131/235) rohkem kui kaks korda suurem tavapärasest ravigrupist (23,9%, n=28/117) (kohandatud erinevus [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<>

Selles uuringus näitasid maribaviiriga ravitud siirdamise retsipiendid raviga seotud toksilisuste väiksemat esinemissagedust, mis on tavalised tavapärases viirusevastases ravis. Täpsemalt oli maribaviiriga ravitud siirdamise retsipientidel väiksem raviga seotud neutropeenia esinemissagedus võrreldes valgancikloviiri/gantsükloviiriga ravitud siirdatud retsipientidega (1,7%[4/234 ] vs 25%[14/56]), võrreldes foscarnet' iga ravitud siirdamise retsipientidega, raviga seotud ägeda neerukahjustuse esinemissagedus on väiksem (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). Kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedus mis tahes ravitasemel maribaviiri rühmas ja tavapärases ravirühmas oli vastavalt 97, 4% (228/ 234) ja 91, 4% (106/ 116). Kõige sagedasemad TEAEd maribaviiri rühmas olid düsgeusia (35, 9%, 84/234), iiveldus (8, 5%, 20/234) ja oksendamine (7, 7%). TEAE esinemissagedus maribaviiri rühmas ja tavapärases ravirühmas, mis viis uuringuravimi kasutamise lõpetamiseni, olid vastavalt 13, 2% (31/ 234) ja 31, 9% (37/ 116). Raviga seotud tõsiste TEAEde tõttu oli 2 surmajuhtumit (1 igas ravirühmas).

Dr Rafael Duarte Puerro ülikooli haiglast Madridis ütles: "Kõige raskem on ravida tsütomegaloviiruse infektsiooniga siirdamise saajaid, kes on resistentsed traditsiooniliste viirusevastaste ravimeetodite suhtes. Praegused ravivõimalused on väga piiratud. Hoolikas tasakaal kliirensi ja kõrvalmõjude haldamise vahel. Usume, et need andmed on olulised, sest need tuginevad varem väljakuulutatud tulemustele, mis toetavad maribaviiri potentsiaali. Heakskiidu korral muudab maribaviir tsütomegaloviiruse ravi nendel patsientidel ."

Tsütomegaloviirus (CMV) on beeta herpesviirus, mis tavaliselt nakatab inimesi; 40%-100% täiskasvanud elanikkonnast on seroloogilised tõendid varasema infektsiooni kohta. Kahjustatud immuunsüsteemiga inimestel võivad siiski tekkida rasked haigused, sealhulgas patsiendid, kes saavad immunosupressiivseid aineid, mis on seotud erinevate siirdamistega (sealhulgas HCT või SOT). CMV on organismis tavaliselt varjatud ja asümptomaatiline, kuid reaktiveerub immunosupressiooni ajal. Hinnanguliselt 200 000 täiskasvanud siirdamise hulgas igal aastal on CMV üks levinumaid viirusinfektsioone siirdamise retsipientidel. Hinnanguline esinemissagedus SOT siirdamise retsipientidel on 16- 56% ja HCT siirdamise retsipientidel 30- 70%. CMV reaktiveerimine võib põhjustada tõsiseid tagajärgi, sealhulgas siirdatud elundite kadumist, ja äärmuslikel juhtudel võib see olla surmav. Olemasolevad ravimeetodid CMV infektsiooni raviks pärast siirdamist võivad näidata toksilisust, vajada annuse kohandamist, vajada haiglaravi või ei pruugi viiruse replikatsiooni piisavalt pärssida.

Maribaviir kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse bensimidasooli nukleosiidideks, mis võivad olla suunatud CMV UL97 valgu kinaasi pärssimisele, mõjutades seeläbi potentsiaalselt mitmeid CMV replikatsiooni põhiprotsesse, sealhulgas viiruse DNA replikatsiooni, viiruse geeni ekspressiooni, kapselduvust ja küpset katet Kest pääseb nakatunud raku tuumast.

Maribaviir on suukaudne biosaadav viirusevastane ravi, mis on praegu III faasi kliinilises arengus, hinnates vereloome tüvirakkude siirdamist (HSCT) või tahkeid organeid, millega kaasneb CMV infektsioon ja mis on resistentsed või refraktaarsed praeguste standardsete CMV terapeutiliste ravimite suhtes Siirdamise terapeutiline potentsiaal (SOT) retsipiendid. Praegu ei ole ükski riik maribaviiri heaks kiitnud. Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus on maribaviirile antud harva kasutatav raviminimetus (ODD) kliiniliselt raske CMV viremia raviks kõrge riskiga patsiendirühmades ja CMV haiguse raviks immuunpuudulikkusega patsientidel. Ameerika Ühendriikides on maribaviirile antud ka läbimurderavimi nimetus (BTD) CMV infektsiooni raviks siirdamise retsipientidel.