Järgmise põlvkonna immunomodulaator IMU-838: pärsib kiiresti MRI kahjustusi, millel on märkimisväärne raviv toime ja kõrge ohutus!

Immunic Therapeutics on kliinilise staadiumi biofarmatseutiline ettevõte, mis on keskendunud oma klassi parimate suukaudsete ravimeetodite väljatöötamisele krooniliste põletike ja autoimmuunhaiguste raviks. Hiljuti teatas ettevõte 8. ACTRIMS-ECTRIMS-i ühiskonverentsil MSVirtual2020 oma juhtivvara IMU-838 täieliku pimestamata kliiniliste andmete kogumi retsidiveeruva-remiteeriva hulgiskleroosi (RRMS) II faasi EMPhASIS-uuringu raviks.

Selle aasta augustis väljakuulutatud positiivsed tipptulemused näitasid, et uuring jõudis kõigi esmaste ja peamiste sekundaarsete tulemusnäitajateni, kinnitades, et IMU-838 on RRMS-i ravis märkimisväärselt efektiivne ning hea ohutuse ja talutavusega. Sellel kohtumisel avaldatud andmed laiendasid ja kinnitasid veelgi varem väljakuulutatud positiivseid tipptulemusi. Mittepime alarühma analüüs näitas, et MRI kahjustuse supressiooni mõju erinevates populatsioonides oli järjepidev; MRI kahjustuse supressiooni ajaline kulg näitas, et kahjustuste vähenemine oli toimunud esimesel uuringul pärast algväärtust 6. nädalal, mis kinnitas, et IMU-838 suudab kiiresti saavutada terapeutiliste ravimite stabiilse taseme. Lisaks täheldati seerumi neurofilamendi kerge ahela (sNfL, aksonaalse vigastuse biomarker) taseme olulist langust IMU-838 kahes ravigrupis, kuid mitte platseebo rühmas. Need tulemused kinnitavad, et IMU-838 võib pakkuda uut, mugavat, iga kord suukaudset esmavaliku raviplaani RRMS-i patsientidele.

Dr Robert J. Fox, Melloni hulgiskleroosikeskuse neuroloog, tulemuste reporter ja Clevelandi kliiniku neuroloogiainstituudi teaduse aseesimees, ütles:" IMU-838 II faasi uuringu tulemused RRMS-i patsientidel on muljetavaldavad. Julgustav, sest andmed näitavad, et uuring on jõudnud esmaste ja kriitiliste sekundaarsete tulemusnäitajateni, millel on kõrge statistiline tähtsus. Oluline on see, et IMU-838 näib olevat ohutu ja hästi talutav ning tal on tugev võime aktiivseid MRI kahjustusi pärssida. Võrreldes teiste RRMS-i esimese rea ja suukaudsete ravimitega on see soodsam."

IMU-838 on suukaudne järgmise põlvkonna selektiivne immunomodulaator, mis pärsib aktiveeritud immuunrakkude rakusisest metabolismi, blokeerides dihüdroorotaatdehüdrogenaasi (DHODH). IMU-838 toimib aktiveeritud T-rakkudes ja B-rakkudes, jättes teised immuunrakud põhimõtteliselt mõjutamata ja hoiab immuunsüsteemi toimimas, näiteks võitleb infektsioonidega. Varasemates uuringutes ei suurendanud IMU-838 infektsiooni määra võrreldes platseeboga. Lisaks on teada, et DHODH inhibiitoritel, näiteks IMU-838, on peremeespõhine viirusevastane toime, millel pole midagi pistmist konkreetsete viirusvalkude ja nende struktuuridega. Seetõttu saab DHODH inhibeerimist laialdaselt rakendada mitmesuguste viiruste jaoks. 2017. aastal olid kaks IMU-828 I faasi kliinilist uuringut edukad.

Lisaks IMU-838 väljatöötamisele RRMS-i patsientide raviks viib Immuno läbi ka mitmeid II faasi kliinilisi uuringuid, et hinnata IMU-838 uudse koronaviiruse kopsupõletiku (COVID-19) ja primaarse skleroseeriva kolangiidi (PSC) raviks, Haavandiline koliit (UC), andmed avaldatakse eeldatavasti lähikuudel.

IMU-838 struktuurivalem ja DHODH inhibeerimine

EMPhASIS on rahvusvaheline, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud, paralleelgrupi uuring, mille eesmärk on hinnata IMU-838 efektiivsust ja ohutust RRMS-iga patsientide ravimisel. Nelja Euroopa riigi 36 keskusse registreeritud 210 patsiendi seas sai 209 patsienti vähemalt ühe IMU-838 või platseebo annuse (n=69 platseebogrupis; n=71 30 mg IMU-838 rühmas; n=71 in 45 mg IMU - 838 rühmas, n=69, suukaudne manustamine üks kord päevas) lõpetas 197 patsienti pimeravi 24 nädala jooksul. Kordumise kliiniliste tõendite ja muude magnetresonantstomograafia (MRI) standardite põhjal peavad kõik registreeritud patsiendid näitama haiguse aktiivsust. Esmased ja peamised sekundaarsed tulemusnäitajad olid: sõltumatu aktiivsuse (CUA) magnetresonantstomograafia (MRI) kahjustuste kumulatiivne arv IMU-838 45 mg rühmas ja 30 mg rühmas 24 nädala jooksul pärast pimedat ravi. MRI uuringud viidi läbi algtasemel ja 6., 12., 18. ja 24. nädalal ning sõltumatu pimestatud MRI lugeja viis läbi intensiivse hindamise. See uuring hõlmab vabatahtlikku pikendatud raviperioodi kuni 9,5 aastat, et hinnata IMU-838 pikaajalist ohutust ja talutavust.

Nagu varem mainitud, jõudis uuring esmase tulemusnäitajani: 24 nädala jooksul pärast platseebogrupiga vähendasid 45 mg annuse rühma patsiendid koos sõltumatu aktiivse magnetresonantstomograafiaga (CUA-MRI) märkimisväärselt kahjustuste kumulatiivset arvu 62% (p=0,0002). Uuring jõudis ka teisejärgulise peamise tulemusnäitajani: võrreldes platseebogrupiga vähenes CUA-MRI kahjustuste kumulatiivne arv 30 mg annuserühmas märkimisväärselt 70% (p< 0,0001).="" kõigi="" teiste="" sekundaarsete="" tulemusnäitajate="" puhul,="" kaasa="" arvatud="" sekundaarsed="" tulemusnäitajad,="" mis="" põhinevad="" teistel="" mri="" parameetritel="" ja="" kliinilistel="" tulemusnäitajatel="" (näiteks="" korduvussündmused),="" näitas="" kaheannuseline="" imu-838="" ravirühm="" märkimisväärseid="" signaale="" ja="" arvulist="">

Kogu pimestamata andmekogumi alarühma analüüs näitas, et erinevate populatsioonide MRI kahjustuse supressiooniefekt oli järjepidev, sealhulgas uuringueelsest ravist sõltumatu raviefekt (ei saanud kunagi ravi [algravi] ega saanud ravi [经 治]), eelõpe Korduste arv või riiki sisenemise riik. Lisaks näitas MRI kahjustuse supressiooni ajaline kulg, et uuringu esimesel hindamise ajahetkel (6. nädal) oli kahjustusi vähenenud, mis oli kooskõlas IMU-838 stabiilse ravitase taseme kiire saavutamisega. .

Teised sekundaarsed tulemusnäitajad, välja arvatud MRI mõju, näiteks muutused korduvaktiivsuses või laiendatud puude seisundi skaala (EDSS) (patsiendi neuroloogilise seisundi näitaja) näitasid, et võrreldes platseeboga oli sel ajal IMU-838 ravigrupp Esimesest ägenemisest on sellel eelis aastase kordumise määra osas, ehkki selle uuringu kestus on ametliku hinnangu andmiseks liiga lühike. See viitab sellele, et edaspidistes pikema jälgimisajaga uuringutes võib IMU-838 ravigrupi MRI aktiivsus muunduda kliiniliste taastumistega seotud tulemusnäitajate aktiivsuseks, mida toetab ka teiste teiste osapoolte metaanalüüs RRMS uuringud.

Võrreldes algväärtusega vähenesid 24. nädalal IMU-838 kahe ravirühma seerumi neurofilamendid märkimisväärselt (-17,0% 30 mg rühmas ja -20,5% 45 mg rühmas), samas kui platseebogrupi patsiendid oli samal ajal seerumi tase. Närvikiud suurenesid veidi, 6,5%. On näidatud, et seerumi neurofilamentide kerge ahela (sNfL, aksonikahjustuse biomarker) vähenemine on seotud neurodegeneratsiooni ja neuroinflammatoorsete protsessidega. Viimastel aastatel on sellest saanud MS One'i biomarkerite jaoks kõige olulisem seerum.

Kooskõlas varem avaldatud tipptulemustega kinnitas täielik pimestamata andmekogum ka seda, et IMU-838 on üldiselt hästi talutav ja selle ohutus sarnane platseeboga. Ravi ajal olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (TEAE) peavalu ja ninaneelupõletik, mis esinesid enam kui 5% -l IMU-838 ja platseebot saanud patsientidest. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerged ja esines ainult üks raske intensiivsusega kõrvaltoime (platseebo rühm). Selles uuringus esines tõsiseid kõrvaltoimeid ainult 3 patsiendil, ühel platseeborühmas (emakakaelavähk) ja kahel IMU-838 ravigrupis (lahtised luumurrud, kusejuha kivid / hüdronefroos). AE aruandes puudusid hepatotoksilisuse nähud, mida kinnitas üksikasjalik analüüs, mis näitas, et maksaensüümidele ja bilirubiinile ei olnud üldist toimet. IMU-838 ei avalda olulist mõju hematoloogilistele näitajatele, neutropeeniat, leukopeeniat ega lümfopeeniat. Selles uuringus ei näidanud IMU-838 iga annus üldist mõju kusihappe sisaldusele seerumis ega hematuria esinemissageduse suurenemisele. 24-nädalase pimendusravi perioodil oli IMU-838 ravigrupi ärajätmise määr ainult 4,3%, samas kui platseebogrupis oli 7,2%.

Immunici peaarst Andreas Muehler, MD, märkis:" Täielikud uuringuandmed suurendavad oluliselt meie usaldust IMU-838 kui uue RRMSi suukaudse ravivõimaluse potentsiaali vastu. Eelkõige näitavad uurimistulemused, et efektiivsusega seotud mõõtmiste ja biomarkerite kaks annust IMU-838 ja biomarkerid on võrdselt efektiivsed ning neil kahel doosil pole ohutusprobleeme, mis on oluline eristav tegur. Selle uuringu täieliku annuse analüüsi põhjal usume, et 30 mg päevas on kõige sobivam annus ja seda saab kasutada patsientide pikaajaliseks raviks, kes on veel uuringutes."