USA FDA kiitis RET inhibiitori Gavreto heaks RET sulandpositiivse kopsuvähi raviks

CStone Pharmaceuticalsi partner Blueprint Medicines teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud täppis-onkoloogilise ravimi RET kinaasi inhibiitorid Gavreto (pralsetiniib) RET fusioon-positiivsete raviks, mida on kinnitanud FDA heakskiidetud täiskasvanute katsemeetod metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsiendid.

Samal päeval kiitis FDA heaks ka Gavreto' uue ravimirakenduse (NDA) RET-mutantse medullaarse kilpnäärmevähi (MTC) ja RET-fusioon-positiivse kilpnäärmevähi raviks, mis vaadatakse läbi reaalse aja onkoloogiaülevaate (RTOR) pilootprojekt. FDA andis selle NDA prioriteetse ülevaate ja retseptiravimite kasutustasu seaduse (PDUFA) tähtaeg on 28. veebruar 2021.

Väärib märkimist, et Gavreto on ainus RET-i suunatud ravi, mida võetakse suu kaudu üks kord päevas, ning see on näidanud pikaajalist efektiivsust ja kõrget täieliku remissiooni määra RET-fusioon-positiivse NSCLC-ga patsientidel. Heakskiit põhineb kasvaja reageerimise andmetel I / II faasi ARROW uuringust. Tulemused näitavad, et hoolimata RET fusioonipartnerist või kesknärvisüsteemi osalusest on Gavreto efektiivne RET fusioonpositiivse NSCLC-ga patsientidel ja mõned patsiendid on saavutanud täieliku remissiooni.

Vastavalt Rochega sõlmitud koostöölepingule müüb Blueprint ja Roche' s Genentech Gavretot USA turul ühiselt. Selle aasta juulis allkirjastasid mõlemad pooled 1,7 miljardi dollari suuruse litsentsi- ja koostöölepingu. Roche omandas Gavreto ainuõigused väljaspool Ameerika Ühendriike (välja arvatud Suur-Hiina) ja ühised turustamisõigused Ameerika Ühendriikide turul. CStone Pharmaceuticalsil on Gavreto ainulitsents Suur-Hiinas.

Gavreto on üks kord päevas suunatud suukaudne RET-ravi, mille on välja töötanud ja välja töötanud Blueprint Medicines. See võib selektiivselt ja tugevalt pärssida mitmesuguseid vähktõbe põhjustavaid RET-i muutusi (sulandumisi ja mutatsioone, sealhulgas prognoositavaid ravimiresistentsuse mutatsioone), sealhulgas umbes 1–2% NSCLC-ga patsientidest. Praegu on RET üks seitsmest NSCLC biomarkerist, mida saavad sihtida FDA heakskiidetud täppis-onkoloogilised ravimid.

Gavreto on 100 mg tablett ja soovitatav algannus on 400 mg üks kord päevas. RET biomarkerite testimine on ainus viis tuvastada, kas metastaatilise NSCLC-ga patsiendid sobivad Gavreto-ravi saamiseks. RET-fusioone saab tuvastada olemasolevate biomarkerite tuvastamise meetodite, sealhulgas kasvajakoe järgmise põlvkonna sekveneerimise või vedelate biopsiate abil. ARROW-testis kasutatakse RET-fusiooni tuvastamiseks järgmise põlvkonna sekveneerimist, FISH-i või muid meetodeid.

I / II faasi ARROW uuringu tuumori remissiooniandmete põhjal sai Gavreto FDA-lt kiirendatud heakskiidu. Ravimi' näidustuste jätkuv heakskiitmine sõltub kliiniliste eeliste kontrollimisest ja kirjeldusest kinnitavates kliinilistes uuringutes. Selles uuringus said RET fusioon-positiivse NSCLC-ga patsiendid Gavreto 400 mg üks kord päevas. Andmed näitasid: (1) 87 patsienti, kes olid saanud plaatinat sisaldavat keemiaravi, oli objektiivse ravivastuse määr (ORR) 57% (95% CI: 46–68%), täieliku ravivastuse määr (CR) 5,7%, ja vastuse bitikestust (DOR) ei ole veel saavutatud (95% CI: 15,2 kuud, pole hinnatav). (2) 27 äsja ravitud patsiendi seas, kes ei olnud saanud plaatina sisaldavat keemiaravi, oli ORR 70% (95% CI: 50–86%), CR oli 11% ja mediaan DOR 9,0 kuud (95% CI: 6,3 kuud, ei saa hinnata). Gavreto ravimimärgis sisaldab hoiatusi ja ettevaatusabinõusid interstitsiaalse kopsuhaiguse / kopsupõletiku, hüpertensiooni, maksa toksilisuse, verejooksu, kahjustatud haava paranemise ja embrüo-loote toksilisuse riski kohta.

Pralsetiniibi molekulaarne struktuur (pildiallikas: aobious.com)

RET-aktiveeritud fusioonid ja mutatsioonid on paljude vähitüüpide, sealhulgas NSCLC ja MTC, peamised haigustekitajad. RET-fusioon hõlmab umbes 1-2% NSCLC-ga patsientidest, umbes 10-20% papillaarse kilpnäärmekartsinoomiga (PTC) patsientidest ja RET-mutatsioonid hõlmavad umbes 90% kaugelearenenud MTC-ga patsientidest. Lisaks on täheldatud madalasageduslikke RET-i muutusi ka pärasoolevähi, rinnavähi, kõhunäärmevähi ja muude vähkide korral ning RET-i sulandumist on täheldatud ka ravimiresistentse EGFR-mutantse NSCLC-ga patsientidel.

pralsetiniibi on välja töötanud Blueprint Medicinesi uurimisrühm, lähtudes oma patenteeritud ühenditeegist. Prekliinilistes uuringutes on pralsetiniib alati näidanud subnanomolaarseid tiitreid kõige tavalisemate RET-geenifusioonide, aktiveerivate ja resistentsusmutatsioonide vastu. Lisaks on pralsetiniibi selektiivsus RET suhtes märkimisväärselt paranenud, võrreldes heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitoritega. Nende hulgas on pralsetiniibi efektiivsus üle 90 korra suurem kui VEGFR2-l. Esmaste ja sekundaarsete mutatsioonide pärssimisega peaks pralsetiniib eeldatavasti ületama ja takistama kliinilise ravimiresistentsuse teket. Eeldatakse, et see ravimeetod saavutab pikaajalise kliinilise remissiooni erinevate RET-variantidega patsientidel ja sellel on hea ohutus.

Tasub mainida, et Eli Lilly Retevmo (selperkatiniib) on esimene heakskiidetud RET inhibiitor. Ravimi töötas välja Eli Lilly juhtimisel tegutsev onkoloogiaettevõte Loxo Oncology ja USA FDA kiitis selle heaks selle aasta mais. Seda kasutatakse RET geeni geneetiliste muutustega (mutatsioonide või fusioonidega) kolme tüüpi kasvajate raviks: mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), medullaarne kilpnäärmevähk (MTC), muud tüüpi kilpnäärmevähk.

Ravimite osas võetakse Retevmo't suu kaudu kaks korda päevas koos toiduga või ilma. Retevmo on esimene terapeutiline ravim, mis on heaks kiidetud spetsiaalselt vähihaigetele, kellel on RET geneetilised muutused. Ravim sobib: (1) kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel; (2) kaugelearenenud või metastaatilise MTC-ga patsiendid, kes on vanemad kui 12 aastat ja vajavad süsteemset ravi; (3) on vanemad kui 12 aastat ja vajavad süsteemset ravi ning on radioaktiivsed kaugelearenenud RET-fusioon-positiivse kilpnäärmevähiga patsiendid, kes on joodravi lõpetanud või ei sobi radioaktiivseks joodraviks. Eriti väärib mainimist, et kuni 50% RET fusioonpositiivsete NSCLC-ga patsientidest võivad olla kasvaja aju metastaasid. Aju algmetastaasidega patsientide seas on Retevmo näidanud tugevat toimet, intrakraniaalne remissioon (CNS-ORR) oli koguni 91% (n=10/11).