AstraZeneca kinaasi inhibiitor Koselugo (selumetiniib) avaldab märkimisväärset mõju ja vähendab jätkuvalt kasvaja mahtu

Hiljuti oli AstraZeneca avatud märgise II vähivastane ravim Koselugo (selumetiniib) sümptomaatilise, mitteseeritava plexiformne neurofibroomi (PN) raviks 1 (NF 1 tüüpi neurofibromatoosiga lastel). SPRINT Stratum 1 uuring (NCT0 1 362803) avaldati veebis New England Journal of Medicine (NEJM). Artikli pealkiri on: Selumetiniib mittefunktsionaalsete pleksiformsete neurofibroomidega lastel.

NF 1 on närvisüsteemi geneetiline haigus, mille tõttu kasvajad kasvavad närvidele. Need kasvajad (pleksiformne neurofibroom) võivad kasvada kõikjal kehas, sealhulgas näol, jäsemetel, selgroo ümber ja keha piirkondades, mis võivad mõjutada elundeid. Kõige tavalisemad neurofibromatoosiga seotud sümptomid hõlmavad moonutusi, motoorseid häireid ja valu. SPRINT Stratum 1 uuringu andmed näitavad, et Koselugo-ravil on patsientide jaoks märkimisväärne kliiniline eelis, mis võib jätkuvalt vähendada kasvaja mahtu, leevendada valu, parandada igapäevast talitlust ja üldist tervisega seotud elukvaliteeti.

Koselugo on uudne peroraalse kinaasi inhibiitor, mille USA FDA kiitis heaks tänavu aprilli keskel. Seda kasutatakse {{1}} (NF 1) tüüpi 2 -aastastest või vanematest neurofibromatoosiga lastel NF-i 1 seotud sümptomaatilise ja mitteoperatiivse pleksi neurofibromatoosi raviks. (PN). Väärib märkimist, et Koselugo on esimene USA FDA poolt heaks kiidetud ravim, mis ravib NF-i 1. Varem omistati Koselugole harva kasutatavate ravimite kvalifikatsioon (ODD) ja läbimurde ravimite kvalifikatsioon (BTD) NF-i raviks 1. Koselugo on kinaasi inhibiitor, see tähendab, et see toimib peamiste ensüümide kaudu, takistades seeläbi kasvajarakkude kasvu.

Plexus neurofibroma (PN) (pildi allikas: cancerworld.info)

NF 1 on haruldane haigus, mis on kurnav, progresseeruv ja põhjustab sageli moonutusi. See haigus algab tavaliselt varases elujärgus ja selle põhjuseks on konkreetsete geenide mutatsioonid või defektid. NF 1 diagnoositakse tavaliselt varases lapsepõlves. NF 1 esineb umbes ühel 3 000 beebist ja seda iseloomustavad nahavärvi muutused (pigmentatsioon), närvi- ja luukahjustused ning healoomuliste ja pahaloomuliste kasvajate tekke oht kogu elu jooksul. {{ 3}} 0% kuni 50% patsientidest, kellel on NF 1 , on üks või mitu pleksiformset neurofibroomi (PN). PN peamine ravi on kirurgiline resektsioon. Kahjuks ei sobi paljud kasvajad nende kasvajate asukoha või mahu tõttu operatsiooniks. Lisaks kordub NP tavaliselt pärast optimaalset kirurgilist resektsiooni ja esindab seetõttu olulist piirkonda, kus meditsiinilisi vajadusi ei täideta.

SPRINT Stratum 1 uuringut toetas Riiklik Vähiinstituudi (NCI) vähiteraapia hindamisprogramm (CTEP). Uuringus osales 50 lapsi (keskmine vanus 10. 2 aastat, vahemik: {{4}}. 5-17. 4). Nendel lastel oli NF 1 ja talitlusvõimetu PN (määratletud kui PN, mida ei saa täielikult eemaldada, kuid mis ei kujuta endast tõsist ohtu patsiendile). Kõige tavalisemad neurofibromatoosiga seotud sümptomid on moonutused (4 4 juhtumid), motoorsed talitlushäired (33 juhtumid) ja valu (26 juhtumid). Uuringus võtsid patsiendid Koselugo 25 mg / m 2 (heaks kiidetud soovitatav annus) kaks korda päevas, kuni seisund halvenes või ilmnesid vastuvõetamatud kõrvaltoimed. Uuringuperioodi vältel hinnati rutiinselt patsiendi 0010010 # 39 tuumori mahu muutusi ja kasvajaga seotud haiguse sümptomeid ning määrati üldine ravivastuse määr (ORR), mis määratleti järgmiselt: { {{4}} - 6 kuud MRT abil kinnitas täielikku või osalist remissiooni (PN tuumori mahu vähenemine ≥ 20%).

NEJM-i kohta avaldatud andmed näitavad, et alates märtsist oli 29 2019 35 -l 50 patsientidest remissioon kinnitust leidnud, st Koselugo kogu remissiooni määr (ORR) kaks korda päevane suukaudne monoteraapia oli 70% (n= 35 / 50), kõigil patsientidel on osaline remissioon (PR). Kinnitatud remissiooniga 35 patsientidest 28 (80%) ilmnes püsiv remissioon (remissiooni kestus ≥ 1 aasta). Lisaks,

Uuringus hinnati ka Koselugo mõju teistele kliinilistele tulemustele, sealhulgas muutused PN-ga seotud defektides, sümptomites ja funktsionaalses kahjustuses. Vaatamata patsientide väikesele valimi suurusele, kes hindavad iga PN-iga seotud haigestumust (nagu defektid, valu, tugevus- ja liikumisprobleemid, hingamisteede kokkusurumine, nägemiskahjustus ja põie või soolefunktsiooni häired), PN-ga seotud puudused, sümptomid ja funktsioon ravi ajal kahju näitas ka paranemist.

Täpsemalt: Pärast 1 aastast ravi vähenes patsiendi teatatud tuumori valu intensiivsuse skoor keskmiselt 2 punkti võrra, mida peetakse kliiniliselt oluliseks paranemiseks. Lisaks igapäevased funktsioonid (vastavalt 38% ja 50%) ja üldine tervisega seotud elukvaliteet (vastavalt 48% ja 58%) ja tugevus (56%) ja liikumisulatus (38%) laste ja vanemate aruannetes. Tulemuses täheldati ka kliinilise olulisuse paranemist.

3-aastase jälgimisperioodi järel oli haiguse progresseerumisvaba ellujäämise määr Koselugo ravirühmas 84%, võrreldes 15% -ga loodusloo kontrollrühmas. Uuringu ajal katkestasid 5 patsiendid ravi Koselugoga seotud võimalike toksiliste mõjude tõttu ja 6 patsiendid halvenesid. Kõige tavalisemad toksilised reaktsioonid on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kreatiinfosfokinaasi taseme asümptomaatiline tõus, aknetaoline lööve, paronühhia.

Koselugo 0010010 # 39 toimeaine on selumetiniib, mis on suukaudne, tugev ja selektiivne MEK 1 / 2 kinaasi inhibiitor. NF 1 geen kodeerib neurofibromiini (neurofibromiini), mis reguleerib RAS / MAPK rada negatiivselt ja aitab kontrollida rakkude kasvu, diferentseerumist ja ellujäämist. NF 1 geeni mutatsioonid võivad põhjustada RAS / RAF / MEK / ERK signaaliülekandetee reguleerimata muutumist, mis võib põhjustada rakkude kontrollimatul viisil kasvamist, jagunemist ja replikatsiooni ning põhjustada tuumori kasvu. Selumetiniib pärsib potentsiaalselt tuumori kasvu, pärssides MEK ensüümi sellel teel. Praegu hinnatakse selumetiniibi kliinilistes uuringutes monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste tuumoritüüpide ravimeetoditega.

selumetiniibi avastas Array BioPharma ja AstraZeneca sai loa 2003 saada ühendile ülemaailmsed ainuõigused. Juulis 2018 jõudsid AstraZeneca ja Merck onkoloogiaalase strateegilise koostööni, et ühiselt arendada ja turustada selumetiniibi ja PARP-i inhibiitorit Lynparza kogu maailmas. Praegu viivad mõlemad pooled läbi I / II faasi kliinilist uuringut SPRINT, et uurida selumetiniibi potentsiaalset kasu lastel, kellel on NF1-ga mitteseotud pleksiformsed neurofibroomid (PN).

Neurofibromatoosi tüüp 1 (NF 1) on ravimatu geneetiline haigus, mille esinemissagedus on väikelastel umbes 3 000 kuni 4 000. Haiguse põhjustajaks on NF 1 geeni spontaanne mutatsioon või geneetiline mutatsioon ning see on seotud paljude sümptomitega, sealhulgas pehmete klompidega (nahaalused neurofibroomid) naha pinnal ja nahas, naha pigmentatsioon (kohvipiima naastud). , healoomuliste närvikoorekasvajate (pleksiformsed neurofibroomid [PN]) põhjustajaks võivad olla ka 20% -50% patsientidest. Need pleksiformsed neurofibroomid (PN) võivad põhjustada valu, motoorseid häireid ja moonutusi.

NF-i 1 põdevatel inimestel võib esineda palju muid tüsistusi, näiteks õpiraskused, selgroo väändumine ja painutamine, hüpertensioon ja epilepsia. NF 1 suurendab ka inimese 0010010 # 39 riski teiste vähivormide, sealhulgas pahaloomuliste aju- ja perifeersete närvide kesta kasvajate ning leukeemia tekkeks. Haiguse sümptomid algavad varases lapsepõlves ja on raskusastmes väga erinevad, mis võib vähendada eeldatavat eluiga isegi 15 aasta võrra.

allikas ：Selumetiniib operatiivsete pleksiformsete neurofibroomidega lastel