PI3Kδ inhibiitor Zandelisib B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate ravis: üldine ravivastuse määr on 82-100%!

MEI Pharma ja tema globaalne partner Kyowa Kirin teatasid hiljuti uusimatest andmetest suukaudse selektiivse fosfatidüülositooli- 3- kinaasi delta (PI3K delta) inhibiitori zandelisiibi (ME- 401) kohta B- rakuliste pahaloomuliste kasvajate raviks.

Tulemused näitasid, et retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga (FL) patsientidel, kellel oli haiguse progresseerumine (POD24) 24 kuu jooksul pärast esmavaliku keemiaravi saamist, oli zandelisiib (koos rituksimabiga ja ilma) Ravi üldine ravivastuse määr (ORR) 82% ja ORR 93% mitte- POD24 patsientidel. Lisaks on zandelisiibi ja zanubrutiniibi (Zebutinib, BeiGene BTK inhibiitor) kombinatsioonravi saavutanud 100% ORR- i retsidiveerunud või refraktaarsete B- rakuliste pahaloomuliste kasvajate ravis optimeeritud doseerimisrežiimiga. Üksikasjalikud andmed tehakse teatavaks 2021. aasta Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (ASCO) aastakoosolekul, mis toimub käesoleva aasta juuni alguses.

Zandelisib (ME- 401) on uuritava suukaudne fosfatidüüllinositooli 3- kinaasi (PI3K) delta inhibiitor. PI3Kδ inhibiitorid on tavaliselt vähirakkudes üleekspresseeritud ja mängivad olulist rolli hematoloogiliste kasvajate proliferatsioonis ja ellujäämises. Zandelisib näitab PI3Kδ alatüüpide suurt selektiivsust ja tal on teistest PI3Kδ inhibiitoritest erinevad ravimiomadused. See ravim võib saada parima klassi PI3Kδ inhibiitoriks. Selle kliinilised omadused näitavad, et ühe ravimi ravina või kombinatsioonis teiste vähiravimitega on tal võimalus lahendada mitmeid B-rakulisi pahaloomulisi kasvajaid. Praegu hindab MEI zandelisiibi erinevate B- rakuliste pahaloomuliste kasvajatega patsientide raviks. 2020. aastal andis USA FDA zandelisibi kiirraja staatuse ( BTD).

Zandelisiibi molekulaarne struktuur (pildi allikas: invivochem.com)

Viimased andmed zandelisiibi 1b faasi uuringust r/r FL ravis:

Käimasolev 1b faasi kliiniline uuring on mitmeharuline avatud annuse optimeerimise uuring ning kasutab praegu zandelisiibi monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste r/r B- rakkude pahaloomuliste kasvajate ravis kasutatavate ravimeetoditega. Selles aruandes esitatud andmed on patsientide kohta, kellel on vahelduv skeem (vahelduv skeem, IS): 60 mg üks kord päevas 2 tsükli jooksul (28 päeva/ tsükkel) ja seejärel vahelduv manustamine, st iga tsükkel (28 päeva/ tsükkel) 60 mg üks kord päevas esimese 7 päeva jooksul. Kokku 37 r/r FL- iga patsienti said zandelisiibi vahelduvat doseerimisrežiimi kas monoteraapiana või kombinatsioonis rituksimabiga. 37 r/r FL-iga patsiendist 22-l oli POD24. POD24 on FL üldise elulemuse võimas ennustaja.

Üldine ravivastuse määra (ORR) andmed: 37 r/r FL- iga patsiendist oli ORR 87% ja täielik ravivastuse määr (CR) 27%. ORR oli 82% POD24 patsientidel ja 93% mitte- POD24 patsientidel. CR oli 18% POD24 patsientidel ja 40% mitte- POD24 patsientidel.

Zandelisiibi kliinilised andmed FL-i ravis

Remissiooni kestus (DOR): POD24 ja mitte- POD24- ga patsientide keskmine DOR ei ole veel saavutatud. POD24 patsientide keskmine järelkontrolli aeg oli 15, 8 kuud (vahemik: 5, 6... 33, 1) ja remissiooni keskmine kestus mitte- POD24 patsientidel oli 17 kuud (vahemik: 1, 2... 28, 6).

Progressioonivaba elulemus (PFS): POD24 patsientide PFS mediaan on 12, 5 kuud ja mitte- POD24 patsientide mediaanPFS ei ole veel jõudnud. POD24 patsientide keskmine järelkontrolli aeg oli 19, 4 kuud (vahemik: 1, 8... 36, 5) ja remissiooni keskmine kestus mitte- POD24 patsientidel oli 18, 2 kuud (vahemik: 3, 0... 30, 4).

Kõrvaltoimed: Zandelisib on üldiselt hästi talutav. POD24 rühma ja mitte- POD24 rühma vahel ei olnud kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimetest (TEAE) tingitud ravi katkestamise määr ravi ajal oli 8% (n=3).

Dr John Pagel, zandelisibi uuringu uurija ja Hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate direktor Rootsi vähikeskuses, ütles: "Retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga (r/r FL) patsientidel on haiguse progresseerumine 24 kuu jooksul pärast esmavaliku kemoimmunoteraapiat ( POD24), võrreldes r/r FL patsientidega, kes retsidiveerusid 24 kuu pärast (mitte-POD24), pikaajaline prognoos on halb ja kujutab endast suurt vajadust uute ravivõimaluste järele. Täna teatatud positiivsed tulemused näitavad, et zandelisib võib olla kõrge riskiga r/r FL patsiendid pakuvad uut ravivõimalust."

Zandelisiibi 1b faasi uuringu viimased andmed koos zanubrutiniibiga B- rakuliste pahaloomuliste kasvajate ravis:

Käimasolev 1b faasi kliiniline uuring on mitmeharuline avatud annuse optimeerimise uuring ning kasutab praegu zandelisiibi monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste r/r B- rakkude pahaloomuliste kasvajate ravis kasutatavate ravimeetoditega. Selles aruandes on andmed 20 patsiendilt, kes said zandelisibi ja zanubrutiniibi kombinatsioonravi. Uuriti kahte annustamisrežiimi: A- rühma saadi zandelisib 60 mg üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul, seejärel iga tsükli esimesed 7 päeva (28 päeva/ tsükkel), zanubrutiniibi annus 160 mg suukaudselt kaks korda päevas. B rühm sai 60 mg zandelisiibi üks kord ööpäevas, alustades iga tsükli esimese 7 päeva esimesest tsüklist (28 päeva/ tsükkel) ja zanubrutiniibi annus oli 80 mg suukaudselt kaks korda päevas. 7 patsienti kaasati A rühma (1 FL, 3 KLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/ HGBCL) ja 13 patsienti B- grupis (7 FL, 2 KLL, 1 juhtu MZL, 3 juhtu DLBCL/ HGBCL). Ravi kuni haiguse progresseerumiseni, talumatus või teadva nõusoleku äravõtmine.

Zandelisiibi kliinilised andmed B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate ravis

Üldine ravivastuse määr (ORR): Kõigi hinnatavate R/r indolentsete B- rakuliste pahaloomuliste kasvajate ja KLL- patsientide hulgas on ORR 100%. Kuid kaks DLBCL/HGBCL juhtu ei näidanud remissiooni. Remissioon on pikaajaline, keskmine järelkontrolli aeg on 6, 6 kuud (0, 6- 21, 3) ja enamik remissiooniga patsiente saab endiselt ravi.

FL-iga 8 patsiendist 2 (25%) saavutas täieliku remissiooni või täieliku remissiooni koos vererakkude arvu mittetäieliku taastumisega (CR/CRi=25%) ja 2 juhtu 5-st KLL-i juhtumist (40%) cr/CRi.

Uuringu lõpetatud osas manustati zandelisiibi 60 mg üks kord ööpäevas alates esimesest tsüklist (28 päeva/tsükkel) iga tsükli esimese 7 päeva jooksul (28 päeva/tsükkel) kombinatsiooniszanubrutiniib80 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas. See doseerimisskeem on mõeldud kõigile B-rakkudele Pahaloomulised kasvajad on hästi talutavad. Ravimite kombinatsioon B-grupi doseerimisrežiimis ei põhjusta täiendavat toksilisust ainult igale ravimile.

Harvardi meditsiinikooli ja Massachusettsi üldhaigla vähikeskuse uurija ja abiprofessor Jacob Soumerai, MD, ütles: "Täna avaldatud andmed zandelisibi ja zanubrutiniibi kombineeritud kasutamise kohta on julgustavad nii esialgse ohutuse kui ka tõhususe osas. Ja toetada suukaudsete kombineeritud ravimite hindamise laiendamist erinevate B-rakuliste pahaloomuliste kasvajate puhul."