Teaduse alamajakiri: võida ravimresistentsus ja hävita vähirakud!

Rinnavähk, naiste tervise tapja number üks, on haigestumuse ja suremuse poolest maailmas naiste seas esikohal. Rinnavähiga patsientidest kannatab umbes 75% östrogeeniretseptori alfa (ERα) -positiivse rinnavähi all. Seda tüüpi vähk on praegu ravimatu. Isegi kui endokriinravi on selle kordumise ja suremuse vähendamiseks kättesaadav, on mõnedel kasvajarakkudel endiselt võimalus ellu jääda, mis põhjustab uue või omandatud ravimiresistentsuse tekkimist primaarses kasvajas ja kutsub esile metastaatilise vähi.

Praegu on ravimresistentse ERα-positiivse rinnavähi ravi endiselt peamine kliiniline väljakutse ja enamik metastaatilise vähiga patsiente taastub 7 aasta jooksul. Samal ajal on enamik selle immunoteraapiast ebaõnnestunud. Seetõttu on alternatiivse ravi puudumisel metastaatiline ERα-positiivne rinnavähk endiselt rahuldamata meditsiiniline vajadus.

Hiljuti on metastaatilise ERα-positiivse rinnavähi kliinilise ravi uuringud teinud märkimisväärseid uusi edusamme. Urbana-Champaignis Illinoisi ülikooli uurimisrühm avaldas uue uuringu Science Translational Medicine. Östrogeeni retseptori sidumine vähirakkudes a-UPR signaaliülekande raja tõhustamiseks, tagades seeläbi, et vähivastased ravimid tapavad vähirakke tõenäolisemalt. See ravim ei saa mitte ainult kiiresti kõrvaldada 95–100% vähirakkudest, vaid takistab ka vähirakkude ravimresistentsuse teket ja pärsib vähi kordumist.

Esiteks viidi selles uuringus läbi in vitro test ErSO -ga. Katsetulemused näitavad, et ErSO võib in vitro aktiveerida eeldatavat voltimata valgu vastust (a-UPR) ja kutsuda esile ERα-positiivsete rinnavähirakkude kiire ja selektiivse nekroosi.

Seejärel viisid teadlased ErSO-ga läbi in vivo katseid mitmetes prekliinilistes ortotoopilistes ja metastaatilistes hiiremudelites, mis kannavad erinevate inimese rinnavähi rakuliinide ksenotransplantaate või patsiendist pärinevaid rinnavähi. Katsetulemused näitavad, et ErSO-l on oluline mõju suurtele kasvajatele (~ 300-400 mm3). ErSO manustatakse üks kord päevas (suu kaudu, 40 mg/kg, 21 päeva). Kasvaja vähenemise määr ületab kõigil juhtudel 90%ja 6 hiirt Neli neist ei tuvastanud kasvajaid. Muutuva annusega uuringud on näidanud, et ErSO kasutamisel üks kord nädalas intravenoosselt või suu kaudu, suurima annuse korral taandus kasvaja täielikult.

Uurijad testisid ka ErSO võimet indutseerida mutantsete ERα kasvajate regressiooni. Nad kasutasid lutsiferaasi Y537S või D538G mutatsioone sisaldavate T47D ja MCF-7 rinnavähirakkude transfekteerimiseks hiirtel ning jagasid hiired TYS-, TDG-, MYS- ja MDG-nelja mudeliteks. Pärast 7–14-päevast uurimistööd näitasid nelja kasvaja ksenotransplantaadi hiiremudeli põhjalikud andmed, et 38 kasvajast 39-st oli taandunud enam kui 95%-ni ja 18 neist olid taandunud tuvastamatuks.

Seejärel hindasid teadlased, kas ErSO põhjustas TYS-hiire mudelis püsiva reaktsiooni. Katsetulemused näitasid, et kuue kuu jooksul pärast ErSO -ravi lõpetamist ei olnud ühelgi hiirel kasvaja kordumist. Pärast seda, kui hiired said optimaalse ErSO annuse, näitasid kasvajad peaaegu täielikku regressiooni, samas kui taaskasvanud kasvajad olid ErSO ravi teise tsükli suhtes endiselt täiesti tundlikud. 17 korduvast kasvajast 16 lahendasid enam kui 95%. Üksteist on tuhmunud, et neid ei saaks tuvastada.

ErSO efektiivsuse hindamiseks heterogeensetel, mutantsetel ERα inimese rinnavähkidel kasutasid teadlased hormoonidest sõltumatut PDX mudelit nimega ST941/HI. PDX mudel kannab ERαY537S mutatsiooni ja on madala ekspressiooniga ERα-positiivne kasvaja. Pärast 14 -päevast suukaudset ErSO -ravi lahenesid kõik ST941/HI kasvajad ja 6 hiirt kümnest ei tuvastanud kasvaja kordumist isegi 30 päeva pärast ravi lõpetamist.

Kuna kasvajad, mis on levinud teistesse kehaosadesse, põhjustavad enamiku rinnavähiga patsientide surma, uuriti selles uuringus ka ErSO võimet hävitada kasvajad peamistes metastaatilistes kohtades. Uurijad täheldasid hiirtel, kellel oli sabaveeni süstimisest põhjustatud ulatuslikud kopsumetastaasid, suukaudne ErSO iga päev, ravi 7 päeva, hiirte kasvaja täielikult taandus ja 4 kuu pärast ei kordunud. Samal ajal lahendas ErSO-ravi täielikult ka kahe sabaveeni süstitud ksenotransplantaadi hiire suurte luude ja kolju metastaatilised kasvajad. See näitab, et ErSO -ravi võib metastaatilise vähi koormust oluliselt vähendada.

Selles uuringus olev uus väikese molekuliga ravim ErSO ei saa mitte ainult esile kutsuda kasvaja regressiooni, vältida vähi kordumist ja metastaase, vaid ka pärssida kasvajaravimiresistentsuse teket. Selles uuringus ei täheldanud teadlased enam kui 100 ErSO-ga ravitud hiirtel ErSO-resistentseid kasvajaid. Isegi kui esineb kordumine, on korduv kasvaja endiselt ErSO uuesti ravimise suhtes täiesti tundlik. Võrreldes inhibiitorite vähivastaste ravimeetoditega võivad ErSO väikesed molekulid esile kutsuda rinnavähi regressiooni, aktiveerides üle kasvajarakkude kaitseteede, mida võib kirjeldada kui täiesti uut vähivastast strateegiat, mis annab teadaolevate sihtmärkidega vähiravile uue uurimisperspektiivi . .