Lumasiraani 3. faasi kliiniline uuring 1. tüüpi esmase hüperoksaalhappe (PH1) ravis pediaatrias oli edukas!

Alnylam Pharmaceuticals on RNAi-ravi arendamisel ülemaailmne liider. Selle ravim Onpattro (patisiraan, intravenoosne preparaat) kiideti heaks 2018. aasta augustis, saades esimeseks turustamiseks heaks kiidetud RNAi ravimiks pärast RNAi nähtuse avastamist 20 aastat tagasi. Novembris 2019 kiideti heaks Givlaari (givosiraan, nahaalune preparaat), millest sai teine ​​ülemaailmselt heaks kiidetud RNAi ravim. Praegu vaatab ettevõtte FG # 39; muu RNAi ravim lumasiraan läbi USA FDA prioriteetse läbivaatamise ja kiirendab heakskiitu Euroopa Liidu EMA poolt. Seda ravimit kasutatakse 1. tüüpi hüperoksaluuria (PH1) raviks. FDA on määranud tegevuse sihtkuupäeva 3. detsember 2020.

Hiljuti teatas Alnylam ILLUMINATE-B pediaatrilise 3. faasi uuringu positiivsetest tulemustest, milles hinnati lumasiraani PH1 patsientide raviks. See on kliiniliste uuringute positiivsete tulemustega RNAi ravimi seitsmes 3. faasi uuring ja esimene uuring RNAi ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks alla 6-aastaste laste (sh imikute) ravimisel.

ILLUMINATE-B (NCT03905694) on üheharuline, avatud, mitmekeskuseline 3. faasi uuring, kuhu värvati 18 alla 6-aastast (vahemikus 3-72 kuud) 18 PH1 patsienti 9 uurimiskeskuses 5 riigis üle kogu maailma. Lapsed. Uuringus manustati lumasiraani vastavalt kaalupõhisele annustamisskeemile.

Tulemused näitasid, et 6. kuul põhjustas lumasiraanravi kliiniliselt olulist vähenemist uriini oksalaadi: kreatiniini suhtes võrreldes algtasemega. Oksaliinhappe vähenemine uriinis võrreldes algtasemega on kõigi kolme kaalukategooria (alla 10 kg; 10 kuni 20 kg ja 20 kg või rohkem) püsiv. Lumasiran näitas positiivseid tulemusi ka sekundaarsete tulemusnäitajate osas, sealhulgas uriini ja plasma oksalaadi täiendav mõõtmine. Uuringus ei esinenud uuritava ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ning lumasiraani üldine ohutus ja taluvus olid kooskõlas LIMITENT-A uuringus täheldatuga. ILLUMINATE-B täielikud uuringutulemused tehakse teatavaks ASNi virtuaalsel konverentsil 22. oktoobril 2020.

PH1 (pildi allikas: era-edta.org)

Alnylam' projekti lumasiran asepresident ja peadirektor dr Pritesh J. Gandhi ütles:" Meil ​​on hea meel teatada nendest positiivsetest tulemustest ja usume, et need tulemused toovad lootust paljudele peredele, keda PH1 mõjutab . Lumasiraani ohutus ja efektiivsus Kooskõlas 6-aastaste ja vanemate patsientide uuringuaruannetega on tõestatud, et lumasiraan võib märkimisväärselt vähendada oblikhappe tootmist igas vanuses maksas. Usume, et see suudab lahendada PH1 omase patofüsioloogilise probleemi. Praegu on PH1-ga diagnoositud laste ja imikute hooldus väga koormav, kaasa arvatud sagedane vajadus asetada gastrostoomitoru ülemäärase niisutamise jaoks ning patsientidel, kellel on arenenud haigus, on dialüüsi ja lõpuks elundite oht siirdamine. Seetõttu usume, et uriinis sisalduva oksaalhappe tase on märkimisväärne. Redutseerimisel võib olla positiivne mõju haiguse progresseerumisele ja ravile väga noortel patsientidel."

Oxalosis and Hyperoxaluria Foundationi tegevdirektor Kim Hollander ütles: „ILUMINATE-B tulemused näitavad lootust paljude PH1-ga kannatanud laste peredele. See on eriti julgustav, sest vaid mõne kuu vanused lapsed saavad kasu lumasiraani pakutavast ravist, et kontrollida oblikhappe tootmist allikast. Täname Alnylami jätkuva pühendumuse eest PH1 kogukonnale ning eriti haavatavate patsientide rühmade projekti kavandamise ja eduka käivitamise eest - väikelaste ja imikute uuring."

PH1 on üliharuldane, progresseeruv, laastav haigus, mis mõjutab neere ja muid elutähtsaid organeid. Haigus on põhjustatud oblikhappe liigsest tootmisest. Kuseteede oblikhappe suurenenud sisaldus on seotud progresseerumisega lõppstaadiumis neeruhaigusesse ja muudesse süsteemsetesse komplikatsioonidesse. PH1 võib põhjustada neerupuudulikkust, sellel on märkimisväärne haigestumus ja suremus ning heakskiidetud ravimit pole. Praegused ravimeetodid ei saa takistada oksalaadi ületootmist, vaid vähendavad ainult neerukahjustusi ja viivitavad ESKD progresseerumist. PH1 mõjutab imikuid, lapsi ja täiskasvanuid. Patsiendid seisavad silmitsi korduvate ja valulike arvutusjuhtumitega, samuti progresseeruva ja ettearvamatu neerufunktsiooni langusega, mis viib lõpuks lõppstaadiumis neeruhaiguseni, mis nõuab maksa / neeru kahekordse siirdamise sillana intensiivset dialüüsi. . PH1 areneb tavaliselt lapsepõlves ja nõuab kohest ja tõhusat sekkumist. Edasijõudnutel pole muud võimalust kui dialüüs. Maksa siirdamine on praegu ainus ravi haiguse algpõhjuste lahendamiseks.

Lumasiraan on nahaalune RNAi ravim, mis on suunatud hüdroksühappe oksüdaas 1 (HAO1), mis on välja töötatud 1. tüüpi hüperoksaluuria (PH1) raviks. HAO1 kodeerib glükolaatoksüdaasi (GO). Seetõttu võib lumasiraan HAO1 vaigistamise ja GO ensüümide vaigistamise teel pärssida ja normaliseerida oblikhappe (metaboliidi, mis on otseselt seotud PH1 patofüsioloogias) tootmist maksas, takistades seeläbi PH1 haiguse progresseerumist.

Lumasiran on esimene teraapia, mis näitab oksalaadi eritumist uriiniga märkimisväärselt. III faasi uuringu ILLUMINATE-A tulemused (NCT03681184) kinnitasid, et lumasiraan vähendab märkimisväärselt oblikhappe tootmist maksas, on võimeline lahendama PH1 omaseid patofüsioloogilisi probleeme ja võib avaldada olulist kliinilist mõju PH1 patsiendid. Ameerika Ühendriikides on FDA PH1 raviks andnud lumasiraanile haruldaste laste seisundi, harva kasutatavate ravimite staatuse (ODD) ja läbimurde staatuse (BTD). Euroopa Liidus on lumasiraanile antud harva kasutatavate ravimite nimetus (ODD) ja prioriteetsete ravimite nimetus (PRIME). Need kvalifikatsioonid rõhutavad koos lumasiraani potentsiaali PH1 võimalike patofüsioloogiliste probleemide lahendamisel.

Lumasiran võtab kasutusele Alnylam' uusima täiustatud ja stabiilse keemilise ESC-GalNAc konjugaadi tehnoloogia arenduse, mis võimaldab nahaalusel manustamisel olla tõhusam ja vastupidavam ning sellel on lai terapeutiline indeks. Praegu viib Alnylam läbi teise ülemaailmse III faasi uuringu ILLUMINATE-C, et hinnata lumasiraani igas vanuses PH1 patsientide ravis kaugelearenenud neeruhaigusega ning eeldatavasti saadakse tulemused 2021. aastal.